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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN 4 mg/5 mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Zometa
Classe thérapeutique: Rhumatologie
principes actifs: Acide zolédronique
laboratoire: Mylan

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 5 ml
Toutes les formes
130,58€* (remboursé à 0%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 131,40 €
Tous les génériques

Indication

- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

- Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

Posologie ACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN 4 mg/5 mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 5 ml

Acide zolédronique Mylan doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adultes et sujets âgés

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH :

Le traitement par l'acide zolédronique des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une insuffisance rénale sévère devra être envisagé uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une TIH avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

La créatininémie et la clairance de la créatinine (Clcr) doivent être déterminées lors de l'instauration du traitement par l'acide zolédronique chez les patients présentant un myélome multiple ou des métastases osseuses de tumeurs solides. La CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. L'acide zolédronique n'est pas recommandé chez les patients présentant, avant l'instauration du traitement, une insuffisance rénale sévère, définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée d'acide zolédronique est la suivante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Clairance à la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée d'acide zolédronique *

> 60

4,0 mg d'acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d'acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d'acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d'acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg.h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d'acide zolédronique permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l'instauration du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d'acide zolédronique et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques l'altération de la fonction rénale était définie comme suit :

- Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).

- Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par l'acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par l'acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être formulée.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses réduites d'acide zolédronique sont recommandées (voir rubrique " Posologie " ci-dessus).

Instructions pour préparer les doses réduites d'Acide zolédronique Mylan

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9 %) ou de solution de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes.

Acide zolédronique Mylan solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d'autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration de l'acide zolédronique.

Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.

- Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Effets indésirables Acide Zoledronique Mylan

Résumé du profil de sécurité

Une réaction de phase aiguë, survenant au cours des trois jours suivant l'administration d'acide zolédronique, et se manifestant par des symptômes, incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons, a été rapportée fréquemment ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec l'acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants :

Altération de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le Tableau 1, ont été collectés dans des études cliniques et les rapports de pharmacovigilance (signalements d'effets indésirables après commercialisation), principalement après l'administration chronique du traitement par l'acide zolédronique 4 mg :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante :

Très fréquente (≥ 1/10)

Fréquente (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquente (≥ 1/1.000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Très rare (< 1/10.000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

Peu fréquent

Thrombopénie, leucopénie

Rare

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réaction d'hypersensibilité

Rare

Œdème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, troubles du sommeil

Rare

Confusion

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Peu fréquent

Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Peu fréquent

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale

Très rare

Uvéite, épisclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire

Rare

Bradycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, anorexie

Peu fréquent

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée

Peu fréquent

Crampes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Atteintes rénales

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)

Peu fréquent

Asthénie, oedème périphérique, réactions au site d'injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire

Investigations

Très fréquent

Hypophosphatémie

Fréquent

Augmentation de la créatinémie et de l'uricémie, hypocalcémie

Peu fréquent

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

* Basé sur les essais cliniques avec revue des cas possibles d'ostéonécrose de la mâchoire. Etant donné que ces rapports sont sujets à des facteurs de confusion, il n'est pas possible d'établir de façon fiable une relation causale à l'exposition au médicament.

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous l'acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études d'enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d'origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d'insuffisance rénale suspectés d'être en rapport avec l'acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2 %), cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2 %). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d'acide zolédronique ou d'autres biphosphonates, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L'altération de la fonction rénale, la progression d'une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l'acide zolédronique. Beaucoup de ces patients présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d'un cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n'a pas été établie, il est recommandé d'éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fibrillation auriculaire

Au cours d'une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la tolérance de 5 mg d'acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (OPM), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n'a pas été observé dans d'autres études avec l'acide zolédronique, y compris celles avec l'acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n'est pas connu.

Réaction en phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d'apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion de l'acide zolédronique. L'ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes " pseudo-grippaux " ou " post-dose ".

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).



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