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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

AGENERASE 50 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 04.12.2008

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Amprénavir
laboratoire: Glaxo Group Ltd

Capsule molle
Flacon de 480
Toutes les formes
193,78€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 194,60 €

Indication

- Agenerase est indiqué, en association à d'autres antirétroviraux, dans le traitement des patients adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement avec inhibiteur de protéase (IP). En règle générale, les capsules d'Agenerase devraient être administrées en association à de faibles doses de ritonavir, ce qui permet d'améliorer la pharmacocinétique de l'amprénavir (voir rubriques posologie et mode d'administration et interactions). Le choix d'un traitement par amprénavir devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Le bénéfice d'Agenerase boosté par le ritonavir n'a pas été démontré chez les patients non préalablement traités par inhibiteurs de protéase (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

Posologie AGENERASE 50 mg Capsule molle Flacon de 480

- Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- Les patients devront être informés de l'importance de se conformer à la posologie recommandée.
- Agenerase est administré par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- Agenerase est également disponible sous forme de solution buvable pour les enfants ou les adultes ne pouvant pas avaler les capsules. La solution buvable d'amprénavir a une biodisponibilité inférieure de 14% à celle des capsules molles. De ce fait, les posologies d'Agenerase capsules molles et solution buvable ne sont pas transposables au mg équivalent (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus (poids corporel > 50 kg) : la posologie recommandée pour Agenerase capsules molles est de 600 mg deux fois par jour en association à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, en association à d'autres antirétroviraux.
Si Agenerase capsules molles est administré sans ritonavir, les posologies d'Agenerase devront être augmentées (1200 mg deux fois par jour).
- Enfants (4 à 12 ans) et patients pesant moins de 50 kg : la posologie recommandée d'Agenerase capsules molles est de 20 mg/kg de poids corporel deux fois par jour, sans excéder la dose maximale de 2400 mg par jour, en association à d'autres antirétroviraux (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
A ce jour, la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Agenerase en association à de faibles doses de ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase n'ont pas été étudiées chez les enfants. Par conséquent, de telles associations doivent être évitées chez les enfants.
- Enfants de moins de 4 ans : Agenerase n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 4 ans en raison d'un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Sujets âgés : la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance de l'amprénavir n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique : l'amprénavir est métabolisé principalement au niveau du foie. Les capsules d'Agenerase devront être administrées avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique. L'efficacité clinique et la tolérance d'Agenerase n'ont pas été établies dans ce groupe de patients. Des données de pharmacocinétique sur l'utilisation des capsules d'Agenerase sans l'effet boosteur du ritonavir sont disponibles pour les patients ayant une insuffisance hépatique. Sur la base des données de pharmacocinétique, la posologie d'Agenerase capsules molles doit être réduite à 450 mg deux fois par jour chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée, et à 300 mg deux fois par jour chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les enfants insuffisants hépatiques (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
L'utilisation de l'amprénavir associé au ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut être faite concernant cette association. La co-administration de ces deux médicaments se fera avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée ; elle est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique contre-indications).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Agenerase ne doit pas être co-administré avec les médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et qui ont un index thérapeutique étroit. Ce type d'association peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments, et induire un risque d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels qu'une arythmie cardiaque (ex : amiodarone, bépridil, quinidine, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide) ou une vasoconstriction spasmodique périphérique ou une ischémie et une ischémie des autres tissus, incluant une ischémie cérébrale ou du myocarde (ex : dérivés de l'ergot de seigle).
- L'administration d'Agenerase associé au ritonavir est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
- La rifampicine ne doit pas être co-administrée avec Agenerase, car elle diminue les concentrations plasmatiques résiduelles de l'amprénavir d'environ 92% (voir rubrique interactions).
- Agenerase associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit qui sont fortement dépendants du métabolisme du CYP2D6, tels que la flécaïnide et la propafénone (voir rubrique interactions).
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d'un traitement par amprénavir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique de l'amprénavir (voir rubrique interactions).
- Les capsules d'Agenerase contiennent du sorbitol (E420). Les patients ayant une intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
DECONSEILLE :
- Enfant de moins de 4 ans : Agenerase n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 4 ans en raison d'un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Grossesse : il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'amprénavir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne devra être considérée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus pour le foetus.
- Allaitement : des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais on ignore si l'amprénavir est excrété ou non dans le lait humain. Une étude de reproduction chez la rate gravide traitée depuis le moment de l'implantation utérine jusqu'à l'allaitement, a montré une diminution de la prise de poids de la portée pendant la période d'allaitement. L'imprégnation systémique des femelles à l'origine de ce résultat était similaire à celle de l'être humain après administration de la dose recommandée. Le développement ultérieur de la portée, y compris la fertilité et la capacité de reproduction, n'a pas été affecté par l'administration maternelle de l'amprénavir. Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants. En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- L'administration concomitante d'Agenerase et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase avec l'halofantrine ou la lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique interactions).
- L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être modifiée du fait de possibles interactions métaboliques avec l'amprénavir. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions. Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique interactions).
- L'utilisation concomitante d'Agenerase avec le midazolam ou le triazolam n'est pas recommandée (voir rubrique interactions : alprazolam, clonazépam, diazépam, flurazépam).
- La co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le saquinavir n'est pas recommandée, l'exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
- La prudence est conseillée en cas d'utilisation concomitante d'Agenerase et d'inhibiteurs de la PDE5 (le sildénafil et le vardénafil par exemple) (voir rubrique interactions).
- La prudence est conseillée en cas d'utilisation concomitante d'Agenerase et de la délavirdine (voir rubrique interactions).
- Agenerase capsules molles contient de la vitamine E (36 UI par capsule de 50 mg). Un apport supplémentaire en vitamine E n'est donc pas recommandé.

Effets indésirables Agenerase

- Le profil de tolérance d'Agenerase a été étudié chez l'adulte et l'enfant âgé de 4 ans ou plus, au cours d'essais cliniques contrôlés, en association à divers autres médicaments antirétroviraux. Les effets indésirables considérés comme liés à Agenerase sont : troubles gastro-intestinaux, éruptions cutanées et paresthésies buccales ou péribuccales. La majorité des effets indésirables associés au traitement par Agenerase a été d'intensité légère à modérée, de survenue précoce et a rarement nécessité la modification du traitement. Pour beaucoup d'entre eux, l'étude de causalité n'a pas pu formellement distinguer la responsabilité du traitement de celle de l'évolution de l'infection par le VIH et des traitements associés.
- Chez l'enfant, la nature du profil de tolérance est similaire à celui observé chez l'adulte.
- Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence (classification MedDRA). Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :
Très fréquent > = 1/10.
Fréquent > = 1/100 et < 1/10.
Peu fréquent > = 1/1000 et < 1/100.
Rare > = 1/10000 et < 1/1000.
- Les événements suivants ont été classés en fonction de leur fréquence, sur la base des données issues des essais cliniques et après commercialisation.
- La plupart des événements listés ci-dessous sont issus de deux études cliniques (PROAB3001, PROAB3006) réalisées chez des patients non préalablement traités par inhibiteur de protéase et recevant 1200 mg d'Agenerase deux fois par jour. Sont inclus les événements (Grade 2-4) rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux traitements de ces essais, ainsi que les anomalies biologiques de Grade 3-4 apparues au cours du traitement. A noter que les fréquences des événements rapportés dans les bras comparateurs ne sont pas mentionnées.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : Elévation des triglycérides, élévation de l'amylase, redistribution anormale de la masse grasse, anorexie.
. Peu fréquent : Hyperglycémie, hypercholestérolémie.
L'élévation des triglycérides et de l'amylase, et l'hyperglycémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion.
Les élévations du taux de cholestérol étaient d'intensité de Grade 3-4.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Avec l'amprénavir, les symptômes liés à une redistribution anormale de la masse grasse ont été peu fréquents dans l'étude PROAB3001. Seul un cas (bosse de bison) a été rapporté sur 113 sujets (< 1%) n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et traités par amprénavir en association à la lamivudine et la zidovudine, sur une durée médiane de 36 semaines. Dans l'étude PROAB3006, 7 cas (3%) sur 245 patients préalablement traités par analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été rapportés dans le groupe amprénavir et 27 cas (11%) sur 241 dans le groupe indinavir, sur une durée médiane de 56 semaines (p < 0,001).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Troubles de l'humeur, épisodes dépressifs.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalées.
. Fréquent : Paresthésies buccales/péribuccales, tremblements, troubles du sommeil.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Diarrhée, nausées, flatulences, vomissements.
. Fréquent : Douleur et inconfort abdominal, symptômes dyspeptiques, selles molles.
- Affections hépatobiliaires :
. Fréquent : Elévation des transaminases.
. Peu fréquent : Hyperbilirubinémie.
L'élévation des transaminases et l'hyperbilirubinémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion. La quasi-totalité des sujets ayant un bilan hépatique anormal était infectée par le virus de l'hépatite B ou C.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : Eruption cutanée.
. Rare : Syndrome de Stevens-Johnson.
En général, les éruptions cutanées ont été d'intensité légère à modérée, érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, survenant au cours de la deuxième semaine de traitement et disparaissant spontanément en deux semaines, sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'amprénavir. Un taux plus élevé d'éruptions cutanées a été rapporté chez les sujets traités par amprénavir en association avec l'éfavirenz. Des éruptions cutanées sévères ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital sont survenues chez les patients traités par amprénavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Une élévation des CPK, des myalgies, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fatigue.
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
- Bien que limitée, l'expérience liée à l'utilisation d'Agenerase solution buvable montre un profil de tolérance similaire à celui des capsules.
- Chez les patients préalablement traités par inhibiteurs de protéase et recevant 600 mg de capsules d'Agenerase deux fois par jour associé à de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour), la nature et la fréquence des effets indésirables (Grade 2-4) et les anomalies biologiques de Grade 3/4 se sont montrées similaires à celles observées après administration d'Agenerase seul, à l'exception d'une augmentation des taux de triglycérides et des taux de CPK, très fréquemment observée chez les patients recevant Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir.



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