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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

AGENERASE 15 mg/mL

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Amprénavir
laboratoire: Glaxo Group Ltd

Solution buvable
Boîte de 1 Flacon de 240 ml
Toutes les formes

Indication

- Agenerase est indiqué, en association à d'autres antirétroviraux, dans le traitement des patients adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement avec inhibiteur de protéase (IP). Le choix d'un traitement par amprénavir devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Le bénéfice d'Agenerase potentialisé par le ritonavir n'a pas été démontré chez les patients n'ayant jamais reçu d'antiprotéase ni chez les patients en ayant déjà reçu.

Posologie AGENERASE 15 mg/mL Solution buvable Boîte de 1 Flacon de 240 ml

- Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- Les patients devront être informés de l'importance de se conformer à la posologie recommandée.
- Agenerase solution buvable est administré par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- Agenerase est également disponible sous forme de capsules. La solution buvable d'Agenerase a une biodisponibilité inférieure de 14% à celle des capsules molles. De ce fait, les posologies d'Agenerase capsule molle et solution buvable ne sont pas transposables au mg équivalent (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Les patients devront arrêter le traitement par Agenerase solution buvable dès qu'ils seront en mesure d'avaler les capsules d'Agenerase (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Patients de 4 ans et plus dans l'incapacité d'avaler les capsules : la posologie recommandée d'Agenerase solution buvable est de 17 mg (1,1 ml)/kg trois fois par jour, sans excéder la dose maximale de 2800 mg par jour, en association à d'autres antirétroviraux (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
Les interactions pharmacocinétiques entre l'amprénavir et de faibles doses de ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase n'ont pas encore été évaluées chez l'enfant. De plus, aucune recommandation posologique ne pouvant être faite sur l'utilisation concomitante d'Agenerase solution buvable et de faibles doses de ritonavir, l'utilisation de cette association doit être évitée chez ces patients.
- Enfants de moins de 4 ans : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 4 ans (voir rubriques contre-indications et données de sécurité précliniques).
- Sujets âgés : la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance de l'amprénavir n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale : bien qu'aucune adaptation posologique de l'amprénavir ne soit considérée comme nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une défaillance rénale (voir rubrique contre-indications).
- Insuffisance hépatique : Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique contre-indications) (voir Résumé des Caractéristiques d'Agenerase capsules molles).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- En raison du risque potentiel de toxicité dû à la quantité importante de propylèneglycol (excipient) dans la solution buvable, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes, les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique et les patients ayant une défaillance rénale. Agenerase solution buvable est également contre-indiqué chez les patients traités par disulfirame, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l'alcool (ex : métronidazole), ou par des préparations contenant de l'alcool (ex : solution buvable de ritonavir) ou du propylèneglycol (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Agenerase ne doit pas être co-administré avec les médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et ayant un index thérapeutique étroit. Ce type d'association peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments, et induire un risque d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels qu'une arythmie cardiaque (ex : amiodarone, bépridil, quinidine, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide), une dépression respiratoire et/ou une sédation prolongée [ex : triazolam et midazolam administrés par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions)], une vasoconstriction spasmodique périphérique ou une ischémie et une ischémie des autres tissus, incluant une ischémie cérébrale ou du myocarde (ex : dérivés de l'ergot de seigle).
- L'administration concomitante de rifampicine avec Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique interactions).
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d'un traitement par amprénavir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique de l'amprénavir (voir rubrique interactions).
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'amprénavir chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
- Allaitement : des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais on ignore si l'amprénavir est excrété ou non dans le lait humain. Une étude de reproduction chez la rate gravide traitée depuis le moment de l'implantation utérine jusqu'à l'allaitement, a montré une diminution de la prise de poids de la portée pendant la période d'allaitement. L'imprégnation systémique des femelles à l'origine de ce résultat était similaire à celle de l'être humain après administration de la dose recommandée. Le développement ultérieur de la portée, y compris la fertilité et la capacité de reproduction, n'a pas été affecté par l'administration maternelle de l'amprénavir. Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants. En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- L'administration concomitante d'Agenerase et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse.
- L'utilisation concomitante d'Agenerase avec l'halofantrine ou la lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique interactions).
- L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être modifiée du fait de possibles interactions métaboliques avec l'amprénavir. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour prévoir la nature de ces interactions. Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique interactions).
- La co-administration d'éfavirenz avec l'amprénavir et le saquinavir n'est pas recommandée, l'exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
- Agenerase solution buvable contient de la vitamine E (46 UI/ml). Un apport supplémentaire en vitamine E n'est donc pas recommandé.

Effets indésirables Agenerase

- Le profil de tolérance d'Agenerase a été étudié chez l'adulte et l'enfant âgé de 4 ans ou plus, au cours d'essais cliniques contrôlés, en association à divers autres médicaments antirétroviraux. Les effets indésirables considérés comme liés à Agenerase sont : troubles gastro-intestinaux, éruptions cutanées et paresthésies buccales ou péribuccales. La majorité des effets indésirables associés au traitement par Agenerase a été d'intensité légère à modérée, de survenue précoce et a rarement nécessité la modification du traitement. Pour beaucoup d'entre eux, l'étude de causalité n'a pas pu formellement distinguer la responsabilité du traitement de celle de l'évolution de l'infection par le VIH et des traitements associés.
- Chez l'enfant, la nature du profil de tolérance est similaire à celui observé chez l'adulte.
- Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence (classification MedDRA). Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :
Très fréquent > = 1/10.
Fréquent > = 1/100 et < 1/10.
Peu fréquent > = 1/1000 et < 1/100.
Rare > = 1/10000 et < 1/1000.
- Les événements suivants ont été classés en fonction de leur fréquence, sur la base des données issues des essais cliniques et après commercialisation.
- La plupart des événements listés ci-dessous sont issus de deux études cliniques (PROAB3001, PROAB3006) réalisées chez des patients non préalablement traités par inhibiteur de protéase et recevant 1200 mg d'Agenerase deux fois par jour. Sont inclus les événements (Grade 2-4) rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux traitements de ces essais, ainsi que les anomalies biologiques de Grade 3-4 apparues au cours du traitement. A noter que les fréquences des événements rapportés dans les bras comparateurs ne sont pas mentionnées.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : Elévation des triglycérides, élévation de l'amylase, redistribution anormale de la masse grasse, anorexie.
. Peu fréquent : Hyperglycémie, hypercholestérolémie.
L'élévation des triglycérides et de l'amylase, et l'hyperglycémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion.
Les élévations du taux de cholestérol étaient d'intensité de Grade 3-4.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Avec l'amprénavir, les symptômes liés à une redistribution anormale de la masse grasse ont été peu fréquents dans l'étude PROAB3001. Seul un cas (bosse de bison) a été rapporté sur 113 sujets (< 1%) n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et traités par amprénavir en association à la lamivudine et la zidovudine, sur une durée médiane de 36 semaines. Dans l'étude PROAB3006, 7 cas (3%) sur 245 patients préalablement traités par analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été rapportés dans le groupe amprénavir et 27 cas (11%) sur 241 dans le groupe indinavir, sur une durée médiane de 56 semaines (p < 0,001).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Troubles de l'humeur, épisodes dépressifs.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalées.
. Fréquent : Paresthésies buccales/péribuccales, tremblements, troubles du sommeil.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Diarrhée, nausées, flatulences, vomissements.
. Fréquent : Douleur et inconfort abdominal, symptômes dyspeptiques, selles molles.
- Affections hépatobiliaires :
. Fréquent : Elévation des transaminases.
. Peu fréquent : Hyperbilirubinémie.
L'élévation des transaminases et l'hyperbilirubinémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion. La quasi-totalité des sujets ayant un bilan hépatique anormal était infectée par le virus de l'hépatite B ou C.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : Eruption cutanée.
. Peu fréquent : Angioedème.
. Rare : Syndrome de Stevens-Johnson.
En général, les éruptions cutanées ont été d'intensité légère à modérée, érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, survenant au cours de la deuxième semaine de traitement et disparaissant spontanément en deux semaines, sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'amprénavir. Un taux plus élevé d'éruptions cutanées a été rapporté chez les sujets traités par amprénavir en association avec l'éfavirenz. Des éruptions cutanées sévères ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital sont survenues chez les patients traités par amprénavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Une élévation des CPK, des myalgies, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fatigue.
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
- Bien que limitée, l'expérience liée à l'utilisation d'Agenerase solution buvable montre un profil de tolérance similaire à celui des capsules.
- Chez les patients préalablement traités par inhibiteurs de protéase et recevant 600 mg de capsules d'Agenerase deux fois par jour associé à de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour), la nature et la fréquence des effets indésirables (Grade 2-4) et les anomalies biologiques de Grade 3/4 se sont montrées similaires à celles observées après administration d'Agenerase seul, à l'exception d'une augmentation des taux de triglycérides et des taux de CPK, très fréquemment observée chez les patients recevant Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir.



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