publicité

publicité

publicité

publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

AGRASTAT 50 µg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Tirofiban
laboratoire: Correvio

Solution injectable pour perfusion IV
Boîte de 1 Poche de 250 ml
Toutes les formes

Indication

AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez l'adulte souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST), dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGRASTAT sont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficier d'une intervention coronaire percutanée précoce.

AGRASTAT est également indiqué pour la réduction du risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée ( voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques ).

L'utilisation d'AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine (AAS) et l'héparine non fractionnée.

Posologie AGRASTAT 50 µg/mL Solution injectable pour perfusion IV Boîte de 1 Poche de 250 ml

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

AGRASTAT doit être administré avec de l'héparine non fractionnée et des traitements antiplaquettaires par voie orale, comme l'aspirine.

Posologie

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, AGRASTAT est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes.

A la fin de la perfusion initiale, l'administration d'AGRASTAT doit être poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min.

AGRASTAT doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 50-60 unités (UI)/kg au début du traitement par AGRASTAT, puis à raison de 1 000 UI par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activée (TCA) qui doit être supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin), et en association avec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'aspirine (AAS) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronaire percutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant le diagnostic ou chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire, AGRASTAT devra être administré sous la forme d'un bolus initial de 25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme /kg/min pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures.

AGRASTAT doit être administré avec de l'héparine non fractionnée (voir la posologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'aspirine (AAS) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) en l'absence de contre-indication.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie d'AGRASTAT doit être réduite de 50 % (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité d'AGRASTAT n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Aucune donnée n'est disponible.

Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids.

Tableau 1 - Posologie

Dose de charge 0,4 microgramme/kg/min

Bolus de 25 microgrammes/kg

La plupart des patients

Insuffisance rénale sévère

La plupart des patients

Insuffisance rénale sévère

Poids du patient (kg)

Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

Bolus (ml)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

Bolus (ml)

Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

Début et durée du traitement par AGRASTAT

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un SCA NST et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min d'AGRASTAT doit être initiée dès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion d'entretien est d'au moins 48 heures. La perfusion d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronaire percutanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec une stratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures qui suivent le diagnostic, AGRASTAT doit être administré en bolus de 25 microgrammes/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivi d'une perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures au maximum.

Chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de 25 microgrammes/kg doit être débuté dès que possible après le diagnostic.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, antiagrégant plaquettaire par voie orale, y compris l'aspirine)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 50-60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir un antiagrégant plaquettaire par voie orale, dont l'aspirine, avant le début du traitement par AGRASTAT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant la durée de la perfusion d'AGRASTAT.

La plupart des études évaluant le traitement par AGRASTAT en complément de l'intervention coronaire percutanée ont utilisé  l'aspirine en association avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral. L'efficacité de l'association d'AGRASTAT avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des études contrôlées randomisées.

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiré après restauration d'une hémostase adéquate, c'est-à-dire lorsque l'ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Instructions concernant la manipulation

Ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue.

Mode d'emploi des poches IntraVia

Pour ouvrir : déchirer le suremballage ou le protecteur plastique anti-poussière au niveau de l'encoche située sur le bord, et retirer la poche IntraVia. Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption de l'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normal et n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution. L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressant fortement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car la stérilité peut être compromise.

N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever de solution directement de la poche avec une seringue.

ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l'air résiduel prélevé de la première poche, avant que l'administration de la solution de la deuxième poche ne soit achevée.

Préparation pour l'administration

1. Suspendre la poche par l'oeillet prévu à cet effet.

2. Retirer la protection en plastique de l'orifice de sortie situé au bas de la poche.

3. Raccorder le dispositif d'administration. Se référer aux instructions complètes jointes à ce dispositif.

Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau 1.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

AGRASTAT doit être administré uniquement par voie intraveineuse et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.

Il est recommandé d'administrer AGRASTAT avec un système de perfusion à débit contrôlé en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.

Contre indications

AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la préparation mentionnés dans la rubrique Composition, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.

En raison du fait que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant :

· un antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique,

· des antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme),

· un saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif),

· une hypertension artérielle maligne,

· subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines,

· une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3), troubles de la fonction plaquettaire,

· des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5),

· une insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables Agrastat

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par AGRASTAT, en utilisation concomitante avec l'héparine, l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires, était le saignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, à type d'hématome épidural dans la région rachidienne, d'hémopéricarde et d'hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots d'AGRASTAT, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %. L'effet indésirable le plus grave était l'hémorragie fatale.

Lors des études pivots, l'administration d'AGRASTAT a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm3), qui est survenue chez 1,5 % des patients traités par AGRASTAT et l'héparine. L'incidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire < 50 000/mm3) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration simultanée d'AGRASTAT et d'aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre (1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu (ayant recruté 1953 patients recevant AGRASTAT plus de l'héparine), ainsi qu'à partir des données observées postérieurement à la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système d'organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 2 : effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation.

SYSTEME D'ORGANE

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution brutale et/ou sévère du nombre des plaquettes (<20 000/mm3)

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques sévères incluant des réactions anaphylactiques

Affections du système nerveux

Céphalées

Saignements intracrâniens, hématomes intrarachidiens épiduraux

Affections cardiaques

Hémopéricarde

Affections vasculaires

Hématomes

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hémoptysie, épistaxis

Hémorragie pulmonaire (alvéolaire)

Affections gastro-intestinales

Nausées

Hémorragie buccale, hémorragie gingivale

Hémorragie gastro-intestinale, hématémèse

Saignement rétropéritonéal

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Ecchymoses

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Hémorragies post opératoires*

Hémorragie au point de ponction des vaisseaux

Investigations

Saignements occultes dans les selles ou les urines

Diminution de l'hématocrite, de l'hémoglobine, des plaquettes (<90 000/ mm3)

Plaquettes <50 000/ mm3

* Principalement liées au site de cathétérisation

Saignements

Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le bolus de 25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion d'AGRASTAT à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeures selon la classification TIMI a été de 1,4 % pour AGRASTAT en association avec l'héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon la classification TIMI a été de 10,5 % pour AGRASTAT en association avec l'héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour AGRASTAT en association avec l'héparine et de 2,8 % pour l'héparine seule.

Avec le bolus d'AGRASTAT de 25 microgrammes/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMI avec le bolus d'AGRASTAT de 25 microgrammes/kg ont été de 4% comparé à 1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).

Dans l'étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative de saignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p =0,58) ni de saignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 %; p=0,206) entre le bolus de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT et le groupe contrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %,  p=0,44) ou mineurs (4,8 % contre 6,2 %, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient pas significativement différents entre la dose de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT et la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportées dans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT à l'abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre les deux traitements.

Thrombocytopénie

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par AGRASTAT que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGRASTAT. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire < 20 000/mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.

L'analyse des études comparant le bolus de 25 microgrammes/kg par rapport à l'abciximab a montré une réduction significative du nombre de thrombocytopénie avec l'AGRASTAT (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration d'AGRASTAT. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr .



publicité