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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ANGIOX 250 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 05.03.2013

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Bivalirudine
laboratoire: The Medicines Company UK

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable IV ou pour perfusion
Boîte de 2 Flacons de 250 mg
Toutes les formes

Indication

Angiox est indiqué en tant qu'anticoagulant chez les patients adultes subissant une intervention coronaire percutanée (ICP), notamment chez les patients atteints d'un infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) subissant une ICP primaire. Angiox est également indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) devant bénéficier d'une intervention urgente ou précoce.

Angiox doit être administré avec de l'aspirine et du clopidogrel.

Posologie ANGIOX 250 mg Poudre pour solution à diluer pour solution injectable IV ou pour perfusion Boîte de 2 Flacons de 250 mg

Angiox doit être administré par un médecin spécialisé soit dans le traitement du syndrome coronarien aigu, soit dans les procédures d'intervention coronaire.

Posologie

Patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP), y compris une ICP primaire

La dose recommandée d'Angiox pour les patients bénéficiant d'une ICP est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à la vitesse de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure pendant au moins toute la durée de l'intervention. La perfusion peut se poursuivre pendant 4 heures maximum après l'ICP, si cela se justifie d'un point de vue clinique. À la fin de la perfusion de 1,75 mg/kg/h, on peut continuer à perfuser une dose réduite de 0,25 mg/kg/h pendant 4 à 12 heures, selon les besoins cliniques.

Après une ICP primaire, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme correspondant à une ischémie myocardique.

Patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

Pour les patients atteints d'un SCA, la dose initiale recommandée est un bolus intraveineux de 0,1 mg/kg suivi d'une perfusion de 0,25 mg/kg/h.

Les patients faisant l'objet d'un traitement conservateur médical peuvent continuer la perfusion de 0,25 mg/kg/h pendant 72 heures.

Si le patient doit bénéficier d'une ICP, un bolus additionnel de 0,5 mg/kg de bivalirudine doit être administré avant l'intervention et la perfusion augmentée à 1,75 mg/kg/h durant l'intervention. Après l'ICP, la perfusion, ramenée à 0,25 mg/kg/h peut être maintenue pendant 4 à 12 heures si cela se justifie d'un point de vue clinique.

Pour les patients bénéficiant d'un pontage aorto-coronaire sans CEC, la perfusion intraveineuse (IV) de bivalirudine doit être maintenue jusqu'à l'intervention. Juste avant l'opération, un bolus intraveineux de 0,5 mg/kg doit être administré suivi d'une perfusion de 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.

Pour les patients bénéficiant d'un pontage aorto-coronaire avec CEC, la perfusion de bivalirudine devra être maintenue jusqu'à 1 heure avant l'opération, après quoi la perfusion devra être arrêtée et le patient traité avec de l'héparine non fractionnée (HNF).

En l'absence de données de sécurité et d'efficacité, il n'est pas recommandé d'administrer un bolus unique d'Angiox, même dans le cadre d'une ICP courte.

Le temps de coagulation activée (ACT) peut être utilisé pour évaluer l'activité de la bivalirudine.

Afin de diminuer le risque de faibles valeurs d'ACT, le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d'être utilisé, puis administré en bolus par poussée intraveineuse rapide.

Les valeurs ACT, 5 minutes après le bolus de bivalirudine atteignent en moyenne 365 +/- 100 secondes. Si l'ACT obtenu après 5 minutes est inférieur à 225 secondes, une seconde dose en bolus de 0,3 mg/kg doit être administrée.

Dès que la valeur ACT dépasse 225 secondes, des contrôles supplémentaires ne sont plus nécessaires, à condition que la dose de perfusion de 1,75 mg/kg soit donnée correctement.

L'introducteur artériel peut être retiré 2 heures après l'arrêt de la perfusion de bivalirudine sans contrôle supplémentaire de l'ACT.

Insuffisance rénale

Angiox est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse (voir rubrique Contre-indications).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose SCA (bolus de 0,1mg/kg ; perfusion de 0,25 mg/kg/h).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-59 ml/min) bénéficiant d'une ICP (qu'ils soient traités avec la bivalirudine pour SCA ou non), la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1,4 mg/kg/h. Le bolus administré devra être conforme à la posologie SCA ou ICP décrite ci-dessus.

Le contrôle du temps de coagulation est recommandé durant l'ICP chez les patients insuffisants rénaux.

L'ACT doit être contrôlé 5 minutes après le bolus. Si l'ACT est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré et l'ACT doit être contrôlé 5 minutes après l'administration du second bolus.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les études pharmacocinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudine est limité; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Population de personnes âgées

La prudence s'impose chez les personnes âgées en raison de la diminution de la fonction rénale associée à l'âge.

Patients pédiatriques

Il n'existe pas d'indication pertinente pour l'utilisation d'Angiox chez les enfants de moins de 18 ans.

Utilisation avec un autre traitement anticoagulant

Chez les patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire, le traitement standard adjuvant avant hospitalisation doit inclure du clopidogrel et peut aussi inclure l'administration précoce d'HNF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients peuvent être mis sous Angiox 30 minutes après l'arrêt de l'héparine non fractionnée, administrée par voie intraveineuse, ou 8 heures après l'arrêt d'une héparine de bas poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée.

Angiox peut être utilisé en association à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations concernant l'utilisation de la bivalirudine avec ou sans inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Mode d'administration

Angiox est destiné à être utilisé par voie intraveineuse (IV).

Angiox doit initialement être reconstitué afin d'obtenir une solution à 50 mg/ml de bivalirudine. Le produit reconstitué doit alors subir une autre dilution dans un volume total de 50 ml pour donner une solution à 5 mg/ml de bivalirudine.

Le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d'être administré.

Voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour toutes les instructions concernant le mode d'administration.

Angiox est administré sous la forme d'un bolus initial (poussée IV rapide), suivi d'une perfusion IV, selon un schéma posologique en fonction du poids.

Contre indications

Angiox est contre-indiqué chez les patients:

• présentant une hypersensibilité connue à la bivalirudine ou à l'un des excipients du produit, ou aux hirudines;

• présentant un saignement actif ou un risque accru de saignement en raison de troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de la coagulation;

• présentant une hypertension sévère non contrôlée

• présentant une endocardite bactérienne subaiguë.

• atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse.

Effets indésirables Angiox

Les effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des essais HORIZONS, ACUITY, et REPLACE-2 ou dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont indiqués par système classe-organe dans le Tableau 1.

Dans toutes les études cliniques, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les effets indésirables du médicament ; elles sont résumées dans le Tableau 6, qui donne également les définitions des saignements utilisées pour chaque étude.

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire)

Les données suivantes proviennent d'une étude clinique menée avec la bivalirudine chez des patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire ; 1800 patients ont été randomisés pour recevoir la bivalirudine seule et 1802 patients pour recevoir l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les effets indésirables ont été plus fréquents dans le groupe recevant l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa que dans le groupe traité par la bivalirudine.

Un total de 55,1 % des patients recevant la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 8,7 % ont présenté un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans le Tableau 1. L'incidence des thromboses de stent au cours des premières 24 heures (thromboses de stents précoces ou aiguës) était de 1,5 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 0,3 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,0002). Deux patients sont morts après une thrombose de stent précoce, un patient dans chaque bras de l'étude. L'incidence des thromboses de stent survenant entre 24 heures et 30 jours (thromboses de stents subaiguës) était de 1,2 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 1,9 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,1553). Un total de 17 patients sont morts après une thrombose de stent subaiguë, 3 dans le bras sous bivalirudine et 14 dans celui sous HNF plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative au niveau des taux de thrombose de stent entre les bras traités à 30 jours (p = 0,3257) et à 1 an (p = 0,7754).

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs et mineurs étaient fréquents (≥ 1/100 et <1/10). L'incidence des saignements majeurs et mineurs était significativement plus faible chez les patients traités par la bivalirudine que chez ceux traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. L'incidence des saignements majeurs est présentée dans le Tableau 6. Les saignements majeurs les plus fréquents se sont produits au site de ponction. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les hématomes < 5 cm au site de ponction.

Dans l'étude HORIZONS, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 26 patients (1,6 %) traités par la bivalirudine et chez 67 patients (3,9 %) traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Dans le groupe bivalirudine, tous ces patients ont reçu un traitement concomitant d'aspirine, tous à l'exception d'un seul ont reçu du clopidogrel et 15 patients ont reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

L'étude clinique ACUITY - Patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

Les données suivantes sont basées sur une étude clinique menée avec la bivalirudine chez 13 819 patients atteints de SCA ; 4612 ont été traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et 4603 ont été traités avec de l'héparine non fractionnée ou avec de l'enoxaparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Les effets indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le groupe comparateur héparine.

Environ 23,3 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 2,1 % ont présenté une réaction indésirable. Les événements indésirables pour la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans le tableau 1.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans ACUITY, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables.

Dans ACUITY, les saignements majeurs ont été définis comme étant l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, rétropéritonéale, intra-oculaire ou au site d'accès exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale, hématome au site de ponction dont le diamètre est ≥ 5 cm, réduction du taux d'hémoglobine ≥ 4 g/dl sans source manifeste de saignement, réduction du taux d'hémoglobine ≥ 3 g/dl avec source manifeste de saignement, réintervention en raison d'un saignement ou transfusion d'un produit sanguin. Les saignements mineurs ont été définis comme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pas aux critères des saignements majeurs. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).

Les taux de saignements majeurs sont indiqués dans le Tableau 6 pour la population en ITT et dans le Tableau 7 pour la population per protocole (patients recevant clopidogrel et aspirine). Des diminutions significatives de la fréquence des saignements majeurs et mineurs ont été constatées chez les patients du groupe Bivalidurine seule comparativement aux patients du groupe héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa et Bivalidurine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Des réductions similaires ont été observées sur la fréquence des saignements chez les patients qui ont commencé un traitement avec héparine et qui ont été switchés vers bivalirudine (n = 2078).

Les saignements majeurs les plus fréquents se sont produits au site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés, mais avec plus de 0,1 % de saignements (peu fréquents), étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.

Dans l'étude ACUITY, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 10 patients traités par la bivalirudine (0,1 %). La majorité de ces patients avaient un traitement concomitant d'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 6 d'entre eux recevaient également des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité dans ce groupe est nul.

L'étude clinique REPLACE-2 (Patients bénéficiant d' une ICP)

Les données suivantes sont basées sur une étude clinique (REPLACE 2) menée avec la bivalirudine chez 6.000 patients subissant une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.

Environ 30 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3 % ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les événements indésirables pour la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans le tableau 1.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation

Dans REPLACE 2, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables. Les taux de saignements majeurs concernant la population en intention de traiter participant aux essais sont indiqués dans le Tableau 6.

Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des éléments suivants: hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement se traduisant par une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événement hémorragique observé qui ne répondait pas aux critères de saignement majeur. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).

Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moins fréquents avec la bivalirudine par rapport au groupe comparateur héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence de plus de 0,1% de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.

Dans l'étude REPLACE-2, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 20 patients (0,7 %) traités par la bivalirudine. La majorité de ces patients ont reçu un traitement concomitant d'aspirine et de clopidogrel, et 10 patients sur 20 ont aussi reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité parmi ces patients est nul.

Tableau 1.      Effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des essais HORIZONS, ACUITY et REPLACE-2 et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation

Classes de systèmes d'organes

Très fréquent

( ≥ 1/10)

Fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

( ≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare

( ≥ 1/10.000 à <1/1000)

Très rare

(<1/10.000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Augmentation du taux d'hémoglobine

Thrombocytopénie, anémie

Augmentation de l'INR

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde

Tamponade cardiaque

Hémorragie péricardique

Thrombose

artério-coronaire

Angor

Bradycardie

Tachycardie ventriculaire

Douleurs thoraciques

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Hémorragie auriculaire

Affections oculaires

Hémorragie intraoculaire

Affections gastro-intestinales

Hémorragie gastro-intestinale (y compris hématémèse, méléna, hémorragie oesophagienne, hémorragie anale), hémorragie rétropéritonéale, hémorragie gingivale, nausées

Hémorragie

péritonéale,

hématome

rétropéritoneal,

vomissements

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Hémorragie au site de ponction, hématome vasculaire au site de ponction ≥ 5 cm, hématome vasculaire au site de ponction < 5 cm

Réactions au site d'injection (gêne au site d'injection, douleur au site d'injection, réaction au site de ponction)

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Lésion de reperfusion (absence de reflux ou reflux lent), contusion

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibilité, y compris réaction et choc

anaphylactiques, certains cas ayant entrainé le décès

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales, douleurs dans l'aine

Affections du système nerveux

Céphalées

Hémorragie intracrânienne

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis,

hémoptysie,

hémorragie pharyngienne

Hémorragie pulmonaire

Dyspnéea

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Ecchymose

Rash, urticaire

Affections vasculaires

Hémorragie mineure, tous sites confondus

Hémorragie majeure, tous sites confondus, dans certains cas d'issue fatale

Hématome, hypotension

Thrombose de stent coronaire , dans certains cas d'issue fatalec

Thrombose,

Dans certains cas d'issue fatale,

Fistule

artérioveineuse,

Thrombose de catheter,

pseudoanévrisme vasculaire

Syndrome compartimen-tala b

a. Effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation b. Un syndrome compartimental a été rapporté dans le cadre de la surveillance post-commercialisation et a été considéré comme une complication d'un hématome au niveau de l'avant-bras suite à l'administration de la bivalirudine par voie radiale.

c. Pour plus de détails concernant les thromboses de stent, consulter dans la rubrique Effets indésirables, la partie relative à l'essai HORIZONS (Patients avec IDM ST+ subissant une ICP primaire). Se référer également à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les instructions relatives à la surveillance des thromboses de stent.



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