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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

APTIVUS 100 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Tipranavir
laboratoire: Boehringer Ingelheim Int

Solution buvable
Boîte de 1 Flacon (+ seringue pour administration orale) de 95 ml
Toutes les formes

Indication

APTIVUS 100 mg/ml solution buvable, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 en association avec d'autres agents antirétroviraux, chez les enfants de 2 à 12 ans lourdement prétraités ayant des virus multi résistants aux inhibiteurs de protéase. APTIVUS doit être utilisé uniquement dans le cadre d'une association de traitements antirétroviraux chez des patients n'ayant pas d'autres alternatives thérapeutiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Cette indication est basée sur les résultats d'une étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'APTIVUS solution buvable chez des enfants, principalement prétraités, âgés de 2 à 12 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lors de l'instauration du traitement par APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation d'APTIVUS. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact négatif sur la réponse virologique au traitement par APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doivent être prises en compte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie APTIVUS 100 mg/mL Solution buvable Boîte de 1 Flacon (+ seringue pour administration orale) de 95 ml

APTIVUS doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que « booster » pharmacocinétique, et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par APTIVUS (en particulier en ce qui concerne les rubriques contre-indications, mises en garde et effets indésirables).

APTIVUS doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH-1.

APTIVUS associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement antirétroviral.

Posologie

Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre APTIVUS et le ritonavir tous les jours conformément à la prescription. Si une dose a été oubliée depuis plus de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, le patient doit attendre puis prendre la dose suivante de tipranavir et de ritonavir à l'heure de prise habituelle.

Si une dose a été oubliée depuis moins de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante de tipranavir et de ritonavir à l'heure de prise habituelle.

Population pédiatrique

La posologie recommandée pour les enfants (âgés de 2 à 12 ans) est de 375 mg/m2 d'APTIVUS co-administré avec 150 mg/m2 de ritonavir, deux fois par jour. Les posologies pédiatriques ne doivent pas excéder 500 mg/200 mg.

Dose d' APTIVUS /ritonavir (375 mg/ m2 d'APTIVUS + 150 mg/ m2de ritonavir)

Surface

corporelle

(m 2 )

Dose

d'APTIVUS

(mg)

Volume

d'APTIVUS

(ml)

Dose de

ritonavir

(mg)

Volume de

ritonavir

(ml)

0,37 - 0,42

140

1,4

56

0,7

0,43 - 0,47

160

1,6

63

0,8

0,48 - 0,52

180

1 ,8

71

0,9

0,53 - 0,58

200

2

79

1

0,59 - 0,63

220

2,2

87

1,1

0,64 - 0,68

240

2,4

95

1,2

0,69 - 0,74

260

2,6

103

1,3

0,75 - 0,79

280

2,8

111

1,4

0,80 - 0,84

300

3

119

1,5

0,85 - 0,90

320

3,2

127

1,6

0,91 - 0,95

340

3,4

135

1,7

0,96 - 1,00

360

3,6

143

1,8

1,01 - 1,06

380

3,8

151

1,9

1,07 - 1,11

400

4

159

2

1,12 - 1,16

420

4,2

167

2,1

1,17 - 1,22

440

4,4

174

2,2

1,23 - 1,27

460

4,6

182

2,3

1,28 - 1,32

480

4,8

190

2,4

> 1,33

500

5

200

2,5

Des posologies de ritonavir inférieures à 150 mg/m2 deux fois par jour, ne doivent pas être utilisées, car elles pourraient altérer le profil d'efficacité de l'association.

La sécurité et l'efficacité d'APTIVUS chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

APTIVUS est disponible sous forme de capsules molles pour les adultes et les adolescents à partir de 12 ans (veuillez vous référer au RCP correspondant pour obtenir plus de détails). Les patients traités par APTIVUS et arrivant à l'âge de 12 ans doivent passer à la forme capsule (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance hépatique

Le tipranavir est métabolisé par voie hépatique. Une insuffisance hépatique peut donc entraîner une augmentation de l'exposition au tipranavir, et une aggravation de son profil de tolérance. Par conséquent, APTIVUS doit être utilisé avec précaution, et avec une surveillance accrue, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A). APTIVUS est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

APTIVUS solution orale, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).

L'utilisation concomitante de rifampicine et d'APTIVUS associé au ritonavir à faible dose est contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par APTIVUS, car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du tipranavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration d'APTIVUS, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs/hypnotiques (midazolam administré par voie orale et triazolam ; pour les précautions en cas d'administration parentérale de midazolam, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine et lovastatine). De plus, la co-administration APTIVUS avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque), est contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets indésirables Aptivus

APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas de toxicité hépatique significative. Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de transaminases a été significativement augmentée dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. Une surveillance étroite est par conséquent nécessaire chez les patients traités avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l'hépatite B ou C sont limitées. APTIVUS doit être utilisé avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C. APTIVUS ne devra être utilisé dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel et si la surveillance clinique et biologique est accrue.


Adultes:

Le tipranavir (sous forme de capsules molles), co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été évalué en association avec d'autres antirétroviraux sur un total de 6308 patients adultes infectés par le VIH, au cours des études cliniques, incluant des études compassionnelles. Parmi ces patients, 5219 ont reçu la dose de 500 mg/200 mg deux fois par jour. Au cours des essais cliniques, 909 adultes, dont 541 dans les essais pivots de phase III RESIST-1 et RESIST-2, ont été traités avec la dose de 500 mg/200 mg deux fois par jour pendant au moins 48 semaines.

Les effets indésirables cliniquement significatifs, quelle que soit leur intensité (Grade 1-4)observés chez des patients adultes, ayant reçu une dose de 500 mg de tipranavir avec 200 mg de ritonavir (n=1397), au cours de tous les essais cliniques de phases II et III sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories suivantes :

Très fréquent (>1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypertriglycéridémie, hyperlipidémie

Peu fréquent : anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, hyperamylasémie, hypercholestérolémie, diabète, hyperglycémie

Rare : déshydratation, amaigrissement du visage,

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : insomnie, troubles du sommeil

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalée

Peu fréquent : hémorragie intracrânienne*, étourdissement, neuropathie périphérique, somnolence

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée, nausée

Fréquent : vomissement, flatulence, douleur abdominale, distension abdominale, selles molles, dyspepsie.

Peu fréquent : reflux gastro-oesophagien, pancréatite

Rare : augmentation de la lipase

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), hépatite cytolytique, test de la fonction hépatique anormal (ALAT, ASAT), hépatite toxique

Rare : insuffisance hépatique (y compris d'évolution fatale), hépatite, stéatose hépatique

hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash

Peu fréquent : prurit, lipohypertrophie, exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, crampe musculaire

Affection du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : pyrexie, syndrome pseudo-grippal, malaise

* Cet effet indésirable n'a pas été rapporté comme effet indésirable possiblement relié au traitement dans les études respectives. L'estimation de fréquence est basée sur la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %, calculée à partir de la totalité des patients traités, conformément à la recommandation européenne relative au RCP (3/1397, correspond à la catégorie “peu fréquent”).

Description de certains effets indésirables

Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou ont été observés au cours de l'administration de tipranavir associé au ritonavir. La significativité clinique de ces observations n'a pas encore été complètement explorée.

Hépatotoxicité : Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d'ASAT de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé auritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur (10% et 3,4%, respectivement). Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d'ALAT ou d'ASAT au dessus d'un Grade 1 DAIDS et une co-infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des patients ont pu continuer le traitement avec tipranavir associé au ritonavir.

Hyperlipidémie : Des élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues plus fréquemment dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. A 48 semaines, ces taux étaient de 25,2% chez les patients du bras tipranavir associé au ritonavir et de 15,6% dans le bras comparateur.

Saignements : Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant du tipranavir associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95% IC=1,03 ; 3,80). A 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95% IC=0,76 ; 2,12). Il n'y a eu aucun signe d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Une évaluation plus approfondie est en cours sur la pertinence de ces données.

Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant du tipranavir; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle du tipranavir ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités par tipranavir, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous APTIVUS. Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par APTIVUS dans ces essais cliniques.

Eruptions cutanées : Une étude d'intéraction entre le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et l'éthinylestradiol/noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d'éruptions cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d'éruption cutanée a été similaire entre les bras tipranavir associé au ritonavir et comparateur (16,3% versus 12,5%, respectivement ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de syndrome de Lyell n'a été rapporté dans le programme de développement clinique du tipranavir.

Anomalies biologiques

Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (Grade 3 ou 4), rapportées chez au moins 2% des patients dans les bras tipranavir associé au ritonavir, au cours des essais cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1%), des ALAT (9,7%), de l'amylase (6,0%), du cholesterol (4,2%), des triglycérides (24,9%), et une diminution du nombre de globules blancs (5,7%).

Les traitements par association d'antirétroviraux tels que les traitements contenant un inhibiteur de protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluantune perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison). Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie.

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une réactivation des virus de l'herpès et du zona ont été observées au cours des essais RESIST.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique de recherche de doses, en ouvert, portant sur le tipranavir plus ritonavir (étude 1182.14), 62 enfants âgés de moins de 12 ans ont reçu APTIVUS solution buvable. D'une manière générale, les effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez l'adulte, à l'exception des vomissements, des éruptions cutanées et de la pyrexie qui ont été rapportés plus fréquemment chez l'enfant que chez l'adulte. Les effets indésirables modérés ou sévères les plus fréquemment rapportés dans les analyses à 48 semaines sont présentés ci-dessous.

Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses sur 48 semaines, Full Analysis Set).

Nombre total de patients traités (N)

62

Evénements [N (%)]

Diarrhée

4 (6,5)

Vomissements

3 (4,8)

Nausées

3 (4,8)

Douleur abdominale1

3 (4,8)

Pyrexie

4 (6,5)

Eruption cutanée2

4 (6,5)

Augmentation de la gamma-glutamyltransférase

4 (6,5)

Augmentation des ALAT

2 (3,2)

Anémie

2 (3,2)

1 Comprend douleurs abdominales (N = 1), la dysphagie (N = 1) et la gêne épigastrique (N = 1).

2 Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants : éruption cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.



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