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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ARGANOVA 100 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Argatroban
laboratoire: Mitsubishi Pharma Europe

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 2,5 ml
Toutes les formes

Indication

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

Posologie ARGANOVA 100 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 2,5 ml

Posologie

Dose initiale

Le traitement par Arganova doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d'administration).

Avant d'administrer Arganova , il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.

Recommandations

Suivi :

Le suivi du traitement par Arganova se fait généralement par la surveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par Arganova . L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose afin d'obtenir le TCA cible (voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l'intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une fois par jour.

Adaptation des doses:

Une fois la dose initiale d'A rganova administrée, la dose peut être ajustée selon l'évolution clinique jusqu'à atteindre l'état d'équilibre du TCA dans l'intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes).

En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l'intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion).

La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu'il existe une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes ( voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ).

TCA

Calendrier d'administration standard

Débit de perfusion initial 2 microgrammes/kg/min

Patients dans un état critique/

insuffisants hépatiques

Débit de perfusion initial 0,5 microgramme/kg/min.

Modification du débit de perfusion

TCA suivant

Modification du débit de perfusion

TCA suivant

< 1,5 fois la valeur initiale

Augmentation de 0,5 microgramme/kg/min

2 heures

Augmentation de 0,1 microgramme/kg/min

 4 heures

1,5-3 fois la valeur initiale (sans dépasser 100 s)

Pas de modification

2 heures ; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour

Pas de modification

4 heures ; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour

> 3 fois la valeur initiale ou > 100 s

Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur

2 heures

Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur

4 heures

Mode d'administration

Arganova se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 ml) à diluer au 1/100ème avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml ( voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination ).

Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/ml) sont détaillés dans le tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un état critique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de 0,5 microgramme/kg/min, sont également présentés dans le tableau ci-dessous:

Poids corporel (kg)

Débit de perfusion (ml/h)

2 microgrammes/kg/min

0,5 microgramme/kg/min

50

6

1,5

60

7

1,8

70

8

2,1

80

10

2,4

90

11

2,7

100

12

3,0

110

13

3,3

120

14

3,6

130

16

3,9

140

17

4,2

Informations complémentaires sur des populations particulières:

Sujets âgés

La dose initiale standard recommandée chez les adultes s'applique également aux sujets âgés.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponibles sont issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus).

Ni la dose efficace et bien tolérée d'A rganova , ni l'intervalle cible du temps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients ( voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques ).

Insuffisance rénale

La dose initiale standard recommandée chez l'adulte s'applique également aux patients atteints d'une insuffisance rénale ( voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ).

Il existe peu de données sur l'utilisation d'A rganova en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec un bolus initial (250 microgrammes/kg), suivi d'une perfusion continue de 2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. L'intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de 170 à 230 secondes (mesuré à l'aide d'un appareil de type Haemotec).

Chez les patients déjà traités par A rganova , l'administration initiale en bolus n'est pas nécessaire.

La clairance d'A rganova par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée ( voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques ). Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Arganova est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients en état critique

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'A rganova chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale).

Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié à un débit de 0,5 microgramme/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).

Pour les patients en état critique/patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-II ou comparables), une dose d'entretien réduite est recommandée.

L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dans l'intervalle souhaité.

Il est recommandé d'augmenter la fréquence de surveillance afin de s'assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.

Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'A rganova chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des données disponibles, et s'il n'y a pas d'alternative, le traitement pourra être débuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 microgrammes/kg/min.

Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes après la fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devra être administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à 30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé 5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à 15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé 5 à 10 min plus tard.

Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ont été enregistrées en utilisant les deux appareils suivants: Haemotec et Haemochrom.

L'efficacité et la tolérance d'A rganova en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.

Poids corporel (kg)

Pour un temps de coagulation activé (ACT) de 300 à 450 s
Dose initiale
25 microgrammes/kg/min

Si temps de coagulation activé
(ACT) < 300 s
Ajustement de la dose 30 microgrammes/kg/min*

Si temps de coagulation activé (ACT) > 450 s
Ajustement de la dose 15 microgrammes/kg/min

Bolus
(micro-gramme)

Perfusion
(micro-gramme/min)

Débit de perfusion
(mL/h)

Bolus
(micro gram-me)

Perfusion
(microgram-me/min)

Débit de perfu-sion
(mL/h)

Perfusion
(micro-gramme/min)

Débit de perfu-sion
(mL/h)

50

17500

1250

75

7500

1500

90

750

45

60

21000

1500

90

9000

1800

108

900

54

70

24500

1750

105

10500

2100

126

1050

63

80

28000

2000

120

12000

2400

144

1200

72

90

31500

2250

135

13500

2700

162

1350

81

100

35000

2500

150

15000

3000

180

1500

90

110

38500

2750

165

16500

3300

198

1650

99

120

42000

3000

180

18000

3600

216

1800

108

130

45500

3250

195

19500

3900

234

1950

117

140

49000

3500

210

21000

4200

252

2100

126

Remarque: Le concentré d'A rganova est à diluer à 1 mg/ml avant l'utilisation = 1000 microgrammes/ml

*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps de coagulation activé (ACT) < 300 secondes.

Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l'utilisation d'A rganova pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.

Recommandations d'utilisation chez les patients dont le passage à une anticoagulation par voie orale est planifiée

L'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à une résolution significative de la thrombopénie (par ex. taux de plaquettes > 100 x 109/l) afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée et d'une gangrène veineuse des membres. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.

Dosage du temps de prothrombine (TP) par le temps de Quick

Dosage du TP par le temps d'Owren

Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération:
L'administration concomitante d'A rganova et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR (Rapport International Normalisé) lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick.
L'INR dépend à la fois de la dose d'Arganova et de l'Indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé.
En général, pour des doses d'Arganova jusqu'à 2 microgrammes/kg/min, Arganova peut être arrêté lorsque l'INR aura atteint la valeur de 4 sous traitement concomitant.

Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération:
Les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'effet clinique significatif d'Arganova sur l'INR avant d'atteindre une concentration plasmatique qui est obtenue avec une dose d'environ 2 microgrammes/kg/min. Cependant, des concentrations d'Arganova plus élevées pourraient induire une augmentation de l'INR.
La valeur cible d'INR lors d'une thérapie concomitante correspond à celle recommandée en cas d'utilisation d'un anticoagulant seul (c'est-à-dire, INR entre 2 et 3).

Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d'Owren;

L'administration concomitante d'A rganova et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'A rganova et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'A rganova .

Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'A rganova . Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'A rganova doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.

Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à A rganova est moins prévisible. A des doses aussi élevées, la posologie d'A rganova doit être temporairement réduite à 2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L'INR sous Arganova associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'A rganova .

Contre indications

Arganova est contre-indiqué :

· chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

· en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,

· en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables Arganova

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant  une TIH de type II et traités par Arganova, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. La dose d'Arganova doit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à Arganova dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous.

Système - Organe

Fréquents

(≥1/100, ≤1/10)

Peu fréquents

(≥1/1000, ≤1/100)

Infections et infestations

Infections, infection urinaire

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie

Affections psychiatriques

Confusion

Affections du système nerveux

Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie, troubles de la parole

Affections oculaires

Troubles visuels

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Surdité

Affections cardiaques

Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire, hypertension, hypotension,

Affections vasculaires

Thrombose veineuse profonde, hémorragie

Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle de membre inférieur, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement pleural, hoquet

Affections gastro-intestinales

Nausées

Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, mélaena, dysphagie, affection de la langue

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique, hépatomégalie, ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Purpura

Eruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations cutanées, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémique

Faiblesse musculaire, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie, insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au point d'injection, oedème périphérique

Investigations

Taux du complexe prothrombique diminué, allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée

Traumatisme, intoxication et complications liées aux procédures

Sécrétions de la plaie



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