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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

BARACLUDE 1 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Entecavir
laboratoire: Bristol-Myers Squibb Eeig

Comprimé pelliculé
Boîte de 30
Toutes les formes
474,91€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 475,73 €

Indication

Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) présentant:

■ une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées.

■ une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques


Baraclude est également indiqué dans le traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Posologie BARACLUDE 1 mg Comprimé pelliculé Boîte de 30

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.


Posologie

Maladie hépatique compensée

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique : la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques): la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En présence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association d'entecavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir en monothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Maladie hépatique décompensée


Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recomandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit:

■ Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à 12 mois après l'atteinte de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

■ Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.


L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique
Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique, Baraclude solution buvable ou Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés sont disponibles.
Personnes âgées : la posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sexe, origine ethnique : aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : la clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalière de Baraclude en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut-être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Clairance de la Créatinine (ml/min)

Baraclude dosage*

Patients naïfs de nucléosides

Patients résistants à la lamivudine ou ayant une maladie hépatique décompensée

≥ 50

0,5 mg 1 fois par jour

1 mg 1 fois par jour

30 - 49

0,25 mg 1 fois par jour* ou

0,5 mg toutes les 48 heures

0,5 mg 1 fois par jour

10 - 29

0,15 mg 1 fois par jour* ou

0,5 mg toutes les 72 heures

0,3 mg 1 fois par jour* ou

0,5 mg toutes les 48 heures

< 10 Hémodialyse ou DPAC**

0,05 mg 1 fois par jour* ou

0,5 mg tous les 5-7 jours

0,1 mg 1 fois par jour* ou

0,5 mg toutes les 72 heures

* pour des doses < 0,5 mg, Baraclude solution buvable est recommandée.
** les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.


Mode d'administration

Baraclude doit être pris par voie orale.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Baraclude

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entecavir ont également été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et c. Description d'effets indésirables particuliers).

b. Tableau récapitulaitf des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entecavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entecavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l'entecavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. La fréquence est définie comme: très fréquent ( ≥ 1/10); fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent ( ≥ 1/1,000 à < 1/100); rare ( ≥ 1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire:

rare: réaction anaphylactoïde

Affections psychiatriques:

fréquent: insomnie

Affections du système nerveux:

fréquent: céphalée, sensation vertigineuse, somnolence

Affections gastro-intestinales:

fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

fréquent: augmentation de transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

peu fréquent: rash, alopécie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

fréquent: fatigue

Des cas d'acidose lactique on été rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou d'expositions médicamenteuses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.

c. Description de certains effets indésirables particuliers


Anomalies biologiques:
Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5% des patients ont présenté à la fois une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2.5 g/dl sont survenus chez < 1% des patients, 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm 3 .

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% des patients une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm 3 .

Exacerbations pendant le traitement: dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et

> 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévation d' sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 11% des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été observée au bout d'un temps moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log 10 /ml, précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.


Exacerbations après l'arrêt du traitement:
des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6% des patients traités par l'entecavir et 10% des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation d'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, une élévation d'ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/28) de ces élévations d'ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11% des patients traités par l'entecavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation d'ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entecavir a été arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquence des augmentations d'ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

d. Population pédiatrique

La sécurité de l'entecavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques en cours chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétique de Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces études fournissent les données de 173 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitement nucléosidique, traités par l'entecavir sur une durée médiane de 60 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont reçu le traitement par l'entecavir sont cohérents avec ceux observés dans les études cliniques d'entecavir menées chez l'adulte (voir a. Résumé du profil de sécurité d'emploi et rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

e. Autres populations particulières


Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée
: Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section b. Tableau récapitulatif des effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%)] a été observé chez les patients traités par l'entecavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étude de 69%. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves

(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques: A 48 semaines, parmi les patients traités par l'entecavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial et 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes < 50 000/mm 3 chez 20%.


Données chez les patients co-infectés par le VIH:
le profil de tolérance de l'entecavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Age/sexe:
il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entecavir selon le sexe (~ 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (~ 5% des patients avaient un âge > 65 ans).


Déclaration des effets indésirables suspectés
: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



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