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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

BOSULIF 100 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Bosutinib
laboratoire: Pfizer Limited

Comprimé pelliculé
Boîte de 2 Plaquettes thermoformées de 14
Toutes les formes

Indication

Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB) précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriées.

Posologie BOSULIF 100 mg Comprimé pelliculé Boîte de 2 Plaquettes thermoformées de 14

La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de LMC.

Posologie

La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour. Dans les essais cliniques, le traitement par bosutinib a été poursuivi jusqu'à ce que la maladie évolue ou que le traitement ne soit plus toléré par le patient.

Ajustements posologiques

Lors de l'essai clinique de phase 2 portant sur des patients adultes atteints de leucémie Ph+ précédemment traitée, une augmentation de la dose à 600 mg une fois par jour (au moment des repas) a été accordée chez les patients ne présentant pas d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, dans l'une des situations mentionnées ci-dessous. Au total, 85 patients (15,2 %) ayant commencé le traitement à ≤ 500 mg (n = 558) ont vu leur dose passer à 600 mg de bosutinib.

Situations entraînant une augmentation de la dose

- Absence de réponse hématologique complète (RHC) dans les 8 semaines

- Absence de réponse cytogénétique complète (RCyC) dans les 12 semaines

Les doses supérieures à 600 mg/jour n'ont pas fait l'objet d'études et ne doivent pas être administrées.

Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables

Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables non hématologiques En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à raison de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une nouvelle augmentation de la posologie à 500 mg une fois par jour peut être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Elévation des transaminases hépatiques : en cas d'élévation des transaminases hépatiques > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un taux ≤ 2,5 x LSN, et pourra être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si le taux est toujours trop élevé après 4 semaines, l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si l'élévation des transaminases ≥ 3 x LSN s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2 x LSN et un taux de phosphatase alcaline < 2 x LSN, le traitement par bosutinib doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée : en cas de diarrhée de grade 3 ou 4 selon la classification NCI CTCAE, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour après un retour au grade ≤1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables hématologiques

Des réductions de la dose sont recommandées en cas de neutropénie et de thrombopénies sévères ou persistantes, comme décrit au tableau 1 :

Tableau 1 – Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie

PNNa < 1,0 x 109/l

et/ou

Interrompre le traitement par bosutinib jusqu'à l'obtention d'une numération avec des PNN ≥ 1,0x 109/l et un taux de plaquettes ≥50 x 109/l.

Plaquettes < 50 x 109/l

Reprendre le traitement par bosutinib à la même dose si récupération dans les 2 semaines. Si la numération reste basse pendant une durée > 2 semaines, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement.

En cas de rechute de la cytopénie, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement après le rétablissement.

Les doses inférieures à 300 mg/jour n'ont fait l'objet d'aucune évaluation.

a PNN = polynucléaires neutrophiles

Populations spécifiques

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire pour les patients âgés. Etant donné que l'information disponible chez les patients âgés est limitée, la prudence est de rigueur dans cette population.

Atteinte de la fonction rénale

Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une tendance à l'augmentation de l'exposition (ASC) chez les patients souffrant d'une atteinte modérée de la fonction rénale a été observée pendant les études.

Affections cardiaques

Les patients atteints d'affections cardiaques non contrôlées ou significatives (par. ex. infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections cardiaques cliniquement pertinentes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours Les patients atteints d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (par. ex. diarrhée et/ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de bosutinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour, au moment des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire. Il doit prendre la dose prescrite habituelle le lendemain.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Atteinte hépatique (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Effets indésirables Bosulif

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Au total, 870 patients atteints de leucémie Ph+ ont reçu au moins une dose unique de bosutinib en monothérapie. Ces patients étaient soit atteints d'une LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, soit résistants ou intolérants aux traitements précédents d'une LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée, ou en crise blastique, ou encore d'une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Ph+. Parmi ces patients, 248 sont issus de l'étude de phase 3 portant sur des LMC et n'avaient reçu aucun traitement antérieur, 570 et 52 sont issus des études de phase 1/2 dans les leucémies Ph+ précédemment traitées. La durée médiane du traitement était de 16,6 mois (intervalle: 0,03 à 30,4 mois), 11 mois (intervalle : 0,03 à 55,1 mois) et 5,5 mois (intervalle 0,3 à 30,4 mois), respectivement.

Au moins un effet indésirable au médicament, tous grades de toxicité confondus, a été rapporté chez 848 (97,5 %) patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients étaient : diarrhée (78,5 %), nausées (42,1 %), thrombopénie (38,5 %), vomissements (37,1 %), douleur abdominale (33,4 %), rash (32,4 %), anémie (27,4 %), fièvre (23,4 %) et élévation de l'alanine aminotransférase (22,3 %). Au moins un effet indésirable au médicament de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 531 (61,0 %) patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 5 % des patients étaient : thrombopénie (25,4 %), anémie (12,3 %), neutropénie (11,5 %), élévation de l'alanine aminotransférase (10,2 %), diarrhée (9,1 %), rash (6,1 %), élévation de la lipase (5,2 %) et élévation de l'aspartate aminotransférase (5,0 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques menés sur bosutinib (tableau 2). Ils représentent une évaluation des données concernant les événements indésirables survenus chez 870 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, de LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique ou de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Ph+ résistantes ou intolérantes à des traitements antérieurs et ayant reçu au moins 1 dose unique de bosutinib en monothérapie. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 - Effets indésirables de bosutinib

classes de

systèmes

d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Tous grades confondus
n (%)

Grade 3
n (%)

Grade 4
n (%)

Infections et infestations

Très fréquent

Infection des voies

respiratoiresa

99 (11,4)

4 (0,5)

0

Fréquent

Pneumonieb

45 (5,2)

21 (2,4)

5 (0,6)

Grippe

47 (5,4)

2 (0,2)

0

Bronchite

27 (3,1)

1 (0,1)

0

Nasopharyngite

81 (9,3)

0

0

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombopénie

335 (38,5)

127 (14,6)

94 (10,8)

Neutropénie

141 (16,2)

67 (7,7)

33 (3,8)

Anémie

238 (27,4)

82 (9,4)

25 (2,9)

Leucopénie

94 (10,8)

31 (3,6)

8 (0,9)

Fréquent

Neutropénie fébrile

13 (1,5)

8 (0,9)

3 (0,3)

Peu fréquent

Granulocytopénie

2 (0,2)

0

2 (0,2)

Affections du

système

immunitaire

Fréquent

Hypersensibilité médicamenteuse

12 (1,4)

7 (0,8)

0

Peu fréquent

Choc anaphylactique

2 (0,2)

0

2 (0,2)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Appétit diminué

109 (12,5)

4 (0,5)

0

Fréquent

Déshydratation

20 (2,3)

2 (0,2)

0

Hyperkaliémie

23 (2,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

Hypophosphatémie

54 (6,2)

18 (2,1)

0

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée

148 (17,0)

9 (1,0)

3 (0,3)

Fréquent

Sensation vertigineuse

74 (8,5)

2 (0,2)

0

Dysgueusie

18 (2,1)

0

0

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes

8 (0,9)

0

0

Affections cardiaques

Fréquent

Epanchement péricardique

16 (1,8)

2 (0,2)

1 (0,1)

Intervalle QT allongé à l'électrocardiogram

mec

10 (1,1)

1 (0,1)

0

Peu fréquent

Péricardite

1 (0,1)

1 (0,1)

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Toux

125 (14.4)

0

0

Fréquent

Dyspnée

82 (9,4)

15 (1,7)

3 (0,3)

Epanchement pleural

52 (6,0)

14 (1,6)

1 (0,1)

Peu fréquent

Insuffisance respiratoire

5 (0,6)

1 (0,1)

1 (0,1)

Œdème pulmonaire aigu

3 (0,3)

1 (0,1)

1 (0,1)

Hypertension pulmonaire

4 (0,5)

1 (0,1)

0

Affections gastrointestinales

Très fréquent

Diarrhée

683 (78,5)

78 (9,0)

1 (0,1)

Vomissement

323 (37,1)

25 (2,9)

0

Nausées

366 (42,1)

10 (1,1)

0

Douleur

abdominaled

291 (33,4)

15 (1,7)

0

Fréquent

Gastrite

25 (2,9)

3 (0,3)

1 (0,1)

Peu fréquent

Pancréatite aiguë

3 (0,3)

2 (0,2)

1 (0,1)

Hémorragies gastro-intestinalese

6 (0,7)

5 (0,6)

0

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Alanine

aminotransférase

augmentée

194 (22,3)

79 (9,1)

10 (1,1)

Aspartate

aminotransférase

augmentée

160 (18,4)

41 (4,7)

3 (0,3)

Fréquent

Hépatotoxicitéf

15 (1,7)

5 (0,6)

1 (0,1)

Fonction hépatique anormale

27 (3,1)

8 (0,9)

3 (0,3)

Bilirubinémie augmentée

33 (3,8)

8 (0,9)

0

Gamma-glutamyltransférase augmentée

29 (3,3)

7 (0,8)

0

Peu fréquent

Lésion du foie

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash g

282 (32,4)

51 (5,9)

2 (0,2)

Fréquent

Urticaire

26 (3,0)

2 (0,2)

1 (0,1)

Acné

25 (2,9)

0

0

Prurit

71 (8,2)

3 (0,3)

0

Peu fréquent

Erythème polymorphe

1 (0,1)

0

1 (0,1)

Rash avec exfoliation

6 (0,7)

1 (0,1)

0

Eruption d'origine médicamenteuse

5 (0,6)

1 (0,1)

0

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Arthralgie

96 (11,0)

3 (0,3)

0

Fréquent

Myalgie

49 (5,6)

3 (0,3)

0

Dorsalgie

72 (8,3)

7 (0,8)

1 (0,1)

classes de

systèmes

d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Tous grades confondus n (%)

Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Insuffisance rénale

13 (1,5)

2 (0,2)

1 (0,1)

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë

7 (0,8)

3 (0,3)

1 (0,1)

Atteinte de la fonction rénale

8 (0,9)

1 (0,1)

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fièvre

204 (23,4)

6 (0,7)

1 (0,1)

Œdèmeh

100 (11,5)

1 (0,1)

0

Fatigue i

169 (19,4)

14 (1,6)

1 (0,1)

Fréquent

Douleur thoracique j

61 (7,0)

4 (0,5)

1 (0,1)

Douleur

41 (4,7)

5 (0,6)

0

Asthénie

86 (9,9)

7 (0,8)

2,(0,2)

Investigations

Fréquent

Lipase augmentée

76 (8,7)

41 (4,7)

4 (0,5)

Créatininémie augmentée

42 (4,8)

2 (0,2)

0

Amylasémie augmentée

31 (3,6)

7 (0,8)

0

Créatine phosphokinase sanguine augmentée

28 (3,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

Les termes suivants ont été regroupés :

a Infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires.

b Pneumonie, bronchopneumonie, pneumonie primitive atypique, pneumonie lobaire.

c Intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme, syndrome du QT long.

d Douleur abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale.

e Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale haute.

f Hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatite cytolytique.

g Rash, rash maculopapulaire, rash maculaire, rash pruritique, rash généralisé, rash papuleux.

h Œdème, oedème de la face, oedème localisé, oedème périphérique.

i Fatigue, malaise.

j Douleur thoracique, gêne thoracique.

Description de certains effets indésirables

Les descriptions figurant ci-dessous sont basées sur un groupe de 870 patients traités ayant reçu au moins une dose de bosutinib soit dans une étude clinique de phase 3 comprenant des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, soit dans les études cliniques de phase 1/2 à bras unique qui a inclus des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur et atteints de LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique ou de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Ph+.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Sur les 224 (26 %) patients ayant rapporté des événements indésirables d'anémie, 5 ont interrompu le traitement par bosutinib en raison d'une anémie. Chez ces patients, la toxicité maximale de grade 1 ou 2 est apparue chez 125 (56 %) patients, de grade 3 chez 76 patients (34 %) et de grade 4 chez 23 (10 %) patients. Parmi les patients, le délai médian d'apparition du premier événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 1 658 jours) et la durée médiane par événement était de 12 jours (intervalle :1 à 502 jours).

Sur les 135 (16 %) patients rapportant une neutropénie comme effet indésirable, 13 ont interrompu le traitement par bosutinib en raison de la neutropénie. Des événements de grade 1 ou 2 au maximum ont été enregistrés chez 37 (27 %) patients. Une neutropénie d'une toxicité maximale de grade 3 a été rapportée chez 66 (49 %) patients et de grade 4 chez 32 (24 %) patients. Le délai médian d'apparition du premier événement était de 56 jours (intervalle : 2 à 840 jours) et la durée médiane par événement de 14 jours (intervalle :1 à 454 jours).

Sur les 326 (38 %) patients ayant rapporté une thrombopénie comme effet indésirable, 29 (9 %) sujets ont interrompu le traitement par bosutinib en raison de la thrombopénie. Des événements de grade 1 ou 2 au maximum ont été enregistrés chez 115 (35 %) patients. Une thrombopénie d'une toxicité maximale de grade 3 a été rapportée chez 124 (38 %) patients et de grade 4 chez 87 (27 %) patients. Parmi les sujets atteints de thrombopénie comme effet indésirable, le délai médian d'apparition du premier événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 968 jours) et la durée médiane par événement de 14 jours (intervalle : 1 à 666 jours).

Affections hépatobiliaires : Parmi les patients ayant rapporté des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT (tous grades confondus) comme effets indésirables, le délai médian de déclenchement observé dans l'étude était de 28 jours, avec un intervalle de déclenchement de 6 à 841 jours pour l'ALAT et de 1 à 680 jours pour l'ASAT. La durée médiane d'un événement était de 15 jours (intervalle : 1 à 336 jours), et de 14 jours (intervalle : 1 à 595 jours) pour l'ALAT et l'ASAT respectivement.

Dans le programme complet de développement, une élévation concomitante des transaminases ≥ 3 x LSN et de la bilirubine > 2 x LSN avec une phosphatase alcaline < 2 x LSN est survenue sans causes évidentes chez 1/1 209 (<0,1 %) sujets traités par bosutinib. Cet événement est survenu chez une patiente atteinte d'un cancer du sein métastatique dans une étude portant sur l'association de bosutinib et du létrozole.

Affections gastro-intestinales : sur les 681 (78 %) patients ayant présenté une diarrhée, 665 patients ont présenté des diarrhées liées au traitement et 8 patients ont arrêté le traitement par bosutinib en raison cet effet. Des traitements concomitants ont été administrés pour traiter la diarrhée chez 461 (68 %) patients. La toxicité maximale de la diarrhée était de grade 1 ou 2 chez 89 % des patients, de grade 3 chez 11 % des patients, un seul patient (<1 %) ayant présenté un événement de grade 4. Parmi les patients atteints de diarrhée, le délai médian d'apparition du premier événement était de 2 jours (intervalle : 1 à 594 jours) et la durée médiane de la diarrhée (tous grades confondus) de 2 jours (intervalle : 1 à 910 jours). Parmi les 681 patients souffrant de diarrhée, 104 patients (15 %) ont été pris en charge par une interruption de leur traitement et 98 (94 %) d'entre eux ont repris ensuite le traitement par bosutinib. Parmi les patients ayant repris le traitement, 95 (97 %) n'ont pas constaté d'autre événement ni arrêté le traitement par bosutinib en raison d'un nouvel événement de diarrhée.

Affections cardiaques : trois patients (0, 3%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms). Huit patients (0, 9%) incluant 2 patients avec un allongement de l'intervalle QTcF supérieur à 500 ms on présenté un allongement QTcF de 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris un allongement de l'intervalle QT, à l'inclusion ont été exclus des études cliniques (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Données de sécurité précliniques).



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