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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

BUSILVEX 6 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 8 Ampoules de 10 ml

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 14.10.2008

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Busulfan
laboratoire: Pierre Fabre Medicament

Solution à diluer pour perfusion IV
Toutes les formes

Indication

- Busilvex suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.
- Busilvex suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent.

Posologie BUSILVEX 6 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 8 Ampoules de 10 ml

Busilvex doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement avant greffe de CSH.
- Posologie chez l'adulte :
Suivi par 2 cycles de 60 mg/kg de poids corporel (PC) de cyclophosphamide, la dose et le schéma d'administration recommandés de Busilvex sont : 0,8 mg/kg de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses administrées avant l'administration du cyclophosphamide et avant la greffe conventionnelle de CSH.
Il est recommandé de ne pas initier l'administration de cyclophosphamide avant au moins 24 heures suivant la 16ème dose de Busilvex (voir interactions).
- Posologie chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent (de 0 à 17 ans) :
La posologie recommandée de Busilvex est la suivante :
Poids corporel : dose de Busilvex.
. < 9 kg : 1,0 mg/kg.
. 9 à < 16 kg : 1,2 mg/kg.
. 16 à 23 kg : 1,1 mg/kg.
. > 23 à 34 kg : 0,95 mg/kg.
. > 34 kg : 0,8 mg/kg.
Suivie par 4 cycles de 50 mg/kg de poids corporel (PC) de cyclophosphamide(BuCy4) ou d'une administration de 140 mg/m² de melphalan (BuMel).
Busilvex est administré en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Il est recommandé de ne pas initier l'administration de melphalan avant au moins 24 heures suivant la 16ème dose de Busilvex (voir interactions).
Comme pour l'adulte, il est recommandé de ne pas initier l'administration du cyclophosphamide avant au moins 24 heures suivant la 16ème dose de Busilvex (voir interactions).
- Administration :
. Busilvex doit être dilué avant son administration (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de 0,5 mg/ml de busulfan. Busilvex doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un cathéter veineux central.
. Busilvex ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.
. Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxie anticonvulsivante afin de prévenir les convulsions rapportées lors de l'utilisation de fortes doses de busulfan.
. Il est recommandé d'administrer des anticonvulsivants 12 h avant l'administration de Busilvex et jusqu'à 24 h après la dernière dose de Busilvex.
Chez les adultes, tous les patients étudiés ont reçu de la phénytoïne. Il n'y a pas d'expérience avec d'autres anticonvulsivants tels que les benzodiazépines (voir mises en garde et précautions d'emploi et interactions).
Les nouveau-nés, les enfants et les adolescents étudiés ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines.
. Les anti-émétiques doivent être administrés suivant les habitudes du centre avant la 1ère dose de Busilvex et au cours de son administration.
- Patients obèses :
. Chez l'adulte :
Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA).
Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit :
PCI homme (kg) = 50 + 0,91 x (taille en cm - 152).
PCI femme (kg) = 45 + 0,91 x (taille en cm - 152).
Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit :
PCIA = PCI + 0,25 x [Poids corporel réel - (PCI)].
. Chez le nouveau-né, l'enfant, l'adolescent :
Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle Poids (kg)/(m²) > 30 kg/m².
- Patients insuffisants rénaux :
Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois le busulfan étant modérément excrété dans l'urine, il n'est pas recommandé de modifier la posologie chez ces patients.
Cependant des précautions sont recommandées (voir effets indésirables et propriétés pharmacocinétiques).
- Patients insuffisants hépatiques :
Busilvex ainsi que le busulfan n'ont pas été étudiés chez les patients insuffisants hépatiques.
Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Patients âgés :
Des patients âgés de plus de 50 ans (n = 23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l'utilisation en toute sécurité du Busilvex chez les patients âgés de plus de 60 ans. La même dose que chez l'adulte (< 50 ans) doit être utilisée chez les personnes âgées (voir propriétés pharmacocinétiques).

Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Grossesse et allaitement :
. grossesse : la greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent Busilvex est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études précliniques, le busulfan est à l'origine d'embryopathies létales et de malformations chez le foetus. Il n'existe pas d'études contrôlées avec soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte. Quelques cas d'anomalies congénitales non obligatoirement attribuables au produit ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan. L'exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.
Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement.
. allaitement : les patientes traitées par Busilvex ne doivent pas allaiter. On ignore si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l'homme et l'animal, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Effets indésirables Busilvex

EFFETS INDESIRABLES CHEZ L'ADULTE :
Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques Busilvex (n = 103). Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses : les infections et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui bien que non directement liées à Busilvex, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.
- Troubles du système sanguin et lymphatique :
La myélosuppression et l'immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%.
La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quelque soit le type de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.
- Trouble du système immunitaire :
Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de 11 patients (18%) ont présenté un épisode aigu. L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 13% (8/61) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 5% (3/61). La réaction aiguë du greffon contre l'hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l'hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.
- Infections :
39% des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, parmi lesquels 83% (33/40) des infections étaient faibles ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients.
Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévérité faible/modérée dans 84% et grave dans 3%.
47% des patients ont présenté des frissons d'intensité faible/modérée (46%) et sévère (1%).
- Troubles hépatobiliaires :
15% des événements indésirables graves relevaient d'une toxicité hépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6%) ont présenté une maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2% (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n = 3) et des ASAT (n = 1) ont aussi été observées. Parmi les 4 patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité, 2 ont développé une MVO.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Dans les essais cliniques avec Busilvex, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.
- Des cas d'altération de la cornée et du cristallin ont été décrits dans la littérature lors de traitements par Busulfan forme orale.
EFFETS INDESIRABLES CHEZ LE NOUVEAU-NE, L'ENFANT ET L'ADOLESCENT :
Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n = 55). Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.
- Trouble du système immunitaire :
Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude chez les patients allogéniques (n = 28). Un total de 14 patients (50%) ont présenté une réaction aiguë (a-GVHD). L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 46,4% (13/28) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l'hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.
- Infections :
89% des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non).
Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76% des patients.
- Troubles hépatobiliaires :
Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24% des patients. Une MVO est survenue chez 7% (2/28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/27) des patients ayant reçu une autogreffe. Les MVO observées n'ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.
LES EFFETS INDESIRABLES OBSERVES CHEZ L'ADULTE ET L'ENFANT, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous : ils sont classés par organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < 1/100).
- Troubles du système sanguin et lymphatique :
Très fréquent : Neutropénie. Thrombocytopénie. Anémie. Pancytopénie. Neutropénie fébrile.
- Troubles du système nerveux :
. Très fréquent : Insomnie. Vertiges. Dépression.
. Fréquent : Confusion.
. Peu fréquent : Delirium. Nervosité. Hallucination. Agitation. Encéphalopathie. Hémorragie cérébrale. Crise d'épilepsie.
- Troubles psychiatriques :
Très fréquent : Anxiété.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquent : Anorexie. Hyperglycémie. Hypomagnésémie. Hypokaliémie. Hypocalcémie. Hypophosphatémie. Oedème.
. Fréquent : Hyponatrémie.
- Troubles cardiaques :
. Très fréquent : Tachycardie. Hypertension. Hypotension. Vasodilatation. Thrombose.
. Fréquent : Arythmie. Fibrillation auriculaire. Cardiomégalie. Epanchement péricardique. Péricardite. Diminution de la fraction d'éjection.
. Peu fréquent : Thrombose de l'artère fémorale. Extrasystoles ventriculaires. Bradycardie. Syndrome de fuite capillaire.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
. Très fréquent : Dyspnée. Rhinite. Pharyngite. Toux. Hoquet. Epistaxis. Bruits anormaux du coeur.
. Fréquent : Hyperventilation. Insuffisance respiratoire. Hémorragie alvéolaire. Asthme. Atélectasie. Epanchement pleural.
. Peu fréquent : Hypoxie.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Très fréquent : Nausée. Stomatite. Vomissement. Diarrhée. Constipation. Dyspepsie. Gêne anale. Douleurs abdominales. Ascites.
. Fréquent : Oesophagite. Iléus. Hématémèse.
. Peu fréquent : Hémorragie gastro-intestinale.
- Troubles hépatobiliaires :
Très fréquent : Hépatomégalie. Ictère.
- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
. Très fréquent : Rash cutané. Prurit. Alopécie.
. Fréquent : Erythème. Modification de la pigmentation. Desquamation.
- Troubles musculosquelettiques, et du tissu conjonctif :
Très fréquent : Douleur dorsale. Myalgie. Arthralgie.
- Troubles rénaux et urinaires :
. Très fréquent : Elévation de la créatinine. Dysurie. Oligurie.
. Fréquent : Augmentation de l'urée sanguine. Hématurie. Insuffisance rénale modérée.
- Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
Très fréquent : Fièvre. Maux de tête. Asthénie. Frissons. Réaction allergique. Oedème généralisé. Douleur ou inflammation au site d'injection. Douleur thoracique. Mucite.
- Investigation :
Très fréquent : Augmentation des transaminases, de la bilirubine, des GGT, des phosphatases alcalines sanguines. Prise de poids.



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