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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

BUSILVEX 6 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Busulfan
laboratoire: Pierre Fabre Medicament

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 8 Flacons de 10 ml
Toutes les formes

Indication

Busilvex suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.


Busilvex administré à la suite de fludarabine (FB) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte éligible à un conditionnement à intensité réduite (RIC).


Busilvex suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent.

Posologie BUSILVEX 6 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 8 Flacons de 10 ml

Busilvex doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement avant greffe de CSH.


Busilvex est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïetiques (CSH).

Posologie

Busilvex en association avec cyclophosphamide ou melphalan Adultes

La dose et le schéma d'administration recommandés de Busilvex sont :

- 0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses

- suivie par 2 cycles de cyclophosphamide 60 mg/kg de poids corporel initiés au moins 24 heures après la 16 ème dose de Busilvex (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

La posologie recommandée de Busilvex est la suivante:


Poids corporel (kg)

dose de Busilvex (mg/kg)

< 9

1.0

9 à < 16

1.2

16 à 23

1.1

> 23 à 34

0.95

> 34

0.8


Suivie par :

- 4 cycles de cyclophosphamide(BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC) ou

- une administration de 140 mg/m 2 de melphalan (BuMel).

Initiés au moins 24 heures après la 16 ème dose de Busilvex (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)


Busilvex est administré en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l'utilisation en toute sécurité du Busilvex chez les patients âgés de plus de 60 ans. On utilise la même dose chez les personnes âgées que chez les adultes (< 50 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Busilvex en association avec fludarabine (FB) Adultes

La dose et le schéma d'administration recommandés sont :

- fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d'une heure à la dose de 30 mg/m 2 pendant 5 jours consécutifs ou de 40 mg/m 2 pendant 4 jours consécutifs

- Busilvex administré à la dose de 3.2 mg/kg de poids corporel (PC) en une perfusion quotidienne de 3 heures immédiatement après la fludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité de FB n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.


Patients agés

L'administration de l'association FB n'a pas été étudiée spécifiquement chez les patients âgés. Cependant plus de 500 patients âgés ≥ 55 ans décrits dans des publications ont reçu des conditionnements FB myéloablatifs ou d'intensité réduite avec des résultats d'efficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire.

Patients obèses Adultes

Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA). Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit:
PCI homme (kg) = 50 + 0,91x(taille en cm-152)
PCI femme (kg) = 45 + 0,91x(taille en cm-152)


Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit:
PCIA = PCI + 0,25 x (Poids corporel réel-(PCI))

Population pédiatrique

Ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle [Poids(kg)/taille(m 2 )] > 30 kg/m 2 jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.

Patients ayant une insuffisance rénale

Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois le busulfan étant modérément excrété dans l'urine, il n'est pas recommandé de modifier la posologie chez ces patients. Cependant des précautions sont recommandées (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Busilvex ainsi que le busulfan n'ont pas été étudiés chez les patients insuffisants hépatiques.

Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Mode d'administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Busilvex doit être dilué avant administration.

La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de 0,5 mg/ml de busulfan. Busilvex doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un cathéter veineux central. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.


Busilvex ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.


Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxie anti-convulsivante afin de prévenir la survenue de convulsions rapportées lors de l'utilisation de fortes doses de busulfan. Il est recommandé d'administrer les anticonvulsivants 12 h avant l'administration de Busilvex et jusqu'à 24 h après la dernière dose de Busilvex.


Dans les études chez l'adulte et chez l'enfant, les patients ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines comme traitement prophylactique anti-convulsivant (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Les antiémétiques doivent être administrés suivant les pratiques locales en vigueur avant la 1 ère dose de Busilvex et au cours de son administration.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets indésirables Busilvex

Résumé du profil de tolérance

Busilvex en association avec cyclophosphamide ou melphalan Adultes :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques Busilvex (n=103). Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique,hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses: les infections et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui bien que non directement liées à Busilvex, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La myélosuppression et l'immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendusdu conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie: leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%.

La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quelque soit le type de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.


Trouble du système immunitaire

Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de 11 patients (18%) a présenté un épisode aigu. L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 13% (8/61) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 5% (3/61). La réaction aiguë du greffon contre l'hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l'hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.


Infections

39% des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, parmi lesquels 83% (33/40) des infections étaient faibles ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients.

Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévérité faible/modérée dans 84% et grave dans 3%.

47% des patients ont présenté des frissons d'intensité faible à modérée (46%) et sévère (1%).

Troubles hépato-biliaires

15% des évènements indésirables graves relevaient d'une toxicité hépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6%) ont présenté une maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2% (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n=3) et des ASAT (n=1) ont aussi été observées. Parmi les 4 patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité, 2 ont développé une MVO.


Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dans les essais cliniques avec Busilvex, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.


Population pédiatrique :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n=55). Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.

Trouble du système immunitaire

Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude chez les patients allogéniques (n = 28). Un total de 14 patients (50%) ont présenté une réaction aiguë (a-GVHD). L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 46,4% (13/28) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l'hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.

Infections

89% des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76% des patients.


Troubles hépato-biliaires

Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24% des patients. Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7% (2/28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/27) des patients ayant reçu une autogreffe. Les MVO observées n'ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.


Busilvex en association avec la fludarabine (FB)
Adultes

Le profil de tolérance de l'association Busilvex - fludarabine (FB) provient de l'analyse des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques publiés sur des patients traités en conditionnement à intensité réduite. Dans ces essais, un total de 1574 patients a reçu FB comme traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC) préalable à la greffe de cellules souches hématopoïetiques.


La myélosuppression et l'immunosuppression étant les effets thérapeutiques souhaités du conditionnement, ils sont considérés comme des effets attendus.

Infections et infestations :

La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d'agents infectieux opportunistes est principalement liée à la modification du statut immunitaire du patient suite au conditionnement. Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été : réactivation du Cytomégalovirus (CMV) [30,7% - 80,0%], réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV) [2,3% -61%], infections bactériennes [32,0% - 38,9%] et infections virales [1,3% - 17,2%].


Affections gastrointestinales :

Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximale de 59,1% et des stomatites à une fréquence maximale de 11%.

Affections des reins et des voies urinaires

Les schémas de conditionnement contenant de la fludarabine semblent associés à une incidence élevée d'infections opportunistes post-greffe en raison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystites hémorragiques tardives survenant deux semaines après la greffe sont vraisemblablement liées à une infection ou une réactivation virale. Des cystites hémorragiques, dont celles provoquées par une infection virale, ont été signalées avec une incidence de 16% et 18,1%.


Affections hépatobiliaires

Des cas de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été signalés à une fréquence située entre 3,9% et 15,4%.


La mortalité liée à la greffe / mortalité non liée à une rechute (TRM/NRM) observée jusqu'au jour +100 post-greffe a également été étudiée à partir des données des essais publiés. Elle a été définie comme les décès pouvant être dus à des effets secondaires à la greffe de CSH et non liés à la rechute / progression de pathologies malignes hématologiques sous-jacentes. Les causes les plus fréquentes de TRM/NRM sont les infections / septicémies, GVHD, troubles pulmonaires et défaillance d'organe.


Tableau résumé des effets secondaires

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1,000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Busilvex en association avec cyclophosphamide ou melphalan

Les effets indésirables observés chez l'adulte et l'enfant, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous: ils sont classés par organe et par ordre de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

systeme classe-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée

Infections et infestations

Rhinite

Pharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Réaction allergique

Affections endocriniennes

Hypogonadisme **

Troubles du métabolisme de la nutrition

Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie

Hyponatrémie

Affections psychiatriques

Anxiété

Dépression

Insomnie

Confusion

Delirium

Nervosité Hallucination

Agitation

Affections du système nerveux

Maux de tête Vertiges

Crise convulsive Encéphalopathie Hémorragie cérébrale

Affections

oculaires

Cataracte

Amincissement de la cornée

Altérations du cristallin ***

Affections cardiaques

Tachycardie

Arythmie Fibrillation auriculaire

Cardiomégalie

Epanchement

péricardique

Péricardite

Extrasystoles

Ventriculaires

Bradycardie

Affections vasculaires

Hypertension Hypotension Thrombose Vasodilatation

Thrombose de l'artère fémorale Syndrome de fuite capillaire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Epistaxis

Toux

Hoquet

Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragie alvéolaire

Asthme

Atélectasie

Epanchement pleural

Hypoxie

Pneumopathie

interstitielle

diffuse**

Affections gastro­intestinales

Stomatite

Diarrhée

Douleurs abdominales

Nausées

Vomissement Dyspepsie

Ascites

Constipation

Hématémèse Iléus

Oesophagite

Hémorragie

gastro-intestinale

Gêne anale

Affections hépatobiliaires

Hépatomégalie

Ictère

Maladie veino-

occlusive

hépatique*

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Rash cutané

Prurit

Alopécie

Desquamation Erythème

Modification de

la pigmentation

Affections

musculo-squelettiques, et systémiques

Myalgie

Douleur dorsale Arthralgie

Affections des

reins et des voies urinaires

Dysurie

Oligurie

Hématurie

Insuffisance rénale modérée

Affections des organes de reproduction et du sein

Ménopause prématurée Insuffisance ovarienne**

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Frissons

Fièvre

Douleur thoracique Oedème

Oedème généralisé Douleur

Douleur ou inflammation au Site d'injection

Mucite

Investigations

Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine, Augmentation des

GGT,

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Prise de poids

Bruits anormaux à l'auscultation cardio-respiratoire

Elévation de la créatinine

Augmentation de l'urée sanguine Diminution de la fraction d'éjection

* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente chez la population pédiatrique
** observé en post AMM avec busulfan IV
*** observé en post AMM avec busulfan oral


Busilvex en association avec la fludarabine (FB)

L'incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableau ci-dessous a été définie comme étant la plus haute fréquence observée dans les essais cliniques publiés pour le conditionnement RIC et dans lesquels la population traitée par FB était clairement identifiée, quel que soit le schéma d'administration du busulfan et les critères d'évaluation. Les effets indésirables décrits en dehors des cas isolés sont listés ci-dessous, par organe et par ordre de fréquence.


systeme classe-organe

Très fréquent

Fréquent

Indéterminée*

Infections et infestations

Infection virale Réactivation du CMV Réactivation de l'EBV Infection bacterienne

Infection fongique invasive

Infection pulmonaire

Abcès cérébral

Cellulite

Sepsis

Affections hématologiques et

du système

lymphatique

Neutropénie fébrile

Troubles du

métabolisme et de la nutrition

Hypoalbuminaémie

Perturbation des

électrolytes

Hyperglycémie

Anorexie

Affections

psychiatriques

Agitation Confusion

Hallucination

Affections du

système nerveux

Maux de

Affection du système

nerveux

non classifiée

Hémorragie cérébrale

Encéphalopathie

Affections cardiaques

Fibrillation auriculaire

Affections

vasculaires

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Hémorragie pulmonaire

Insuffisance respiratoire

Affections gastro­intestinales

Nausée

Vomissement

Diarrhée

Stomatite

Hémorragie gastro­intestinale

Affections hépatobiliaires

Maladie veino-occlusive hépatique

Jaunisse

Affections hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash cutané

Affections des reins et des voies urinaires

Cystite hémorragique

**

Affection rénale

Oligurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Mucite

Asthénie

Oedème

Douleur

Investigations

Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine,

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Elévation de la créatinine

Augmentation de la lactate deshydrogénase

Augmentation de l'acide

urique sanguine Augmentation de l'urée sanguine

Augmentation des GGT Prise de poids


* observé en post-AMM

** dont les cystites hémorragiques induites par infection virale


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V .



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