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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CAELYX 2 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Doxorubicine liposomale pégylée
laboratoire: Janssen Cilag Internat NV

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 10 ml
Toutes les formes

Indication

Caelyx est indiqué :
- En monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque cardiaque augmenté.
- Dans le traitement d'un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l'échec d'une chimiothérapie de première intention à base de platine.
- En association avec le bortézomib pour le traitement du myélome multiple en progression chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.
- Dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm3) et présentant des lésions cutanéomuqueuses ou viscérales étendues. Caelyx peut être utilisé en tant que chimiothérapie systémique de première intention, ou comme chimiothérapie de seconde intention chez des patients présentant un sarcome de Kaposi associé au Sida dont la maladie a progressé malgré une chimiothérapie préalable, comprenant au moins deux des agents suivants : alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine conventionnelle (ou autre anthracycline), ou chez des patients qui y furent intolérants.

Posologie CAELYX 2 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 10 ml

- Caelyx doit uniquement être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'administration d'agents cytotoxiques.
- Caelyx présente des propriétés pharmacocinétiques spécifiques et ne doit pas être remplacé par d'autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
CANCER DU SEIN/CANCER DE L'OVAIRE :
Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m² une fois toutes les 4 semaines tant qu'il n'y a pas de progression de la maladie et que le traitement est bien toléré par le patient.
MYELOME MULTIPLE :
Caelyx est administré à 30 mg/m² au 4ème jour du traitement, lors d'un cycle de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m² à J1, J4, J8 et J11 toutes les 3 semaines. L'administration doit être répétée aussi longtemps que les patients présentent une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement. L'administration à J4 des deux produits peut être retardée jusqu'à 48 heures si médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d'au moins 72 heures.
- Pour des doses < 90 mg : diluer Caelyx dans 250 ml de glucose à 5% (50 mg/ml) solution pour perfusion.
- Pour des doses > = 90 mg : diluer Caelyx dans 500 ml de glucose à 5% (50 mg/ml) solution pour perfusion.
- Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion, la dose initiale est administrée à une vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n'est observée, les perfusions ultérieures de Caelyx peuvent être administrées sur une période de 60 minutes.
- Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, le schéma de perfusion doit être modifié de la façon suivante :
5% de la dose totale doit être perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion est tolérée sans réaction, la vitesse de perfusion peut alors être doublée pour les 15 minutes suivantes. Si elle est bien tolérée, la perfusion de la quantité restante peut être alors poursuivie pendant les 60 minutes suivantes, soit une durée totale de perfusion de 90 minutes.
SK ASSOCIE AU SIDA :
- Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m² toutes les deux à trois semaines. Eviter les intervalles inférieurs à 10 jours car on ne peut écarter le risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue. Le traitement des patients pendant deux à trois mois est recommandé afin d'obtenir une réponse thérapeutique. Poursuivre le traitement autant qu'il est nécessaire pour maintenir une réponse thérapeutique.
- La dose de Caelyx est diluée dans 250 ml de glucose à 5% (50 mg/ml) solution pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes.
POUR TOUS LES PATIENTS :
- Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réactions à la perfusion (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables), interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus faible.
- Ne jamais administrer Caelyx sous forme de bolus ou de solution non diluée. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une meilleure dilution et de minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut être faite par une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtres en ligne. Caelyx ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- Pour prendre en charge les effets indésirables tels que l'érythrodysesthésie palmoplantaire (EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou retardée. Des recommandations pour la modification de dose de Caelyx secondaire à ces effets indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous. Le grade de toxicité dans ces tableaux est défini selon l'échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
- Les tableaux pour l'EPP (Tableau 1) et la stomatite (Tableau 2) fournissent le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques dans le traitement du cancer du sein ou de l'ovaire (modification du cycle de traitement recommandé de 4 semaines) : si ces toxicités surviennent chez les patients ayant un SK associé au SIDA, le cycle de traitement recommandé de 2 à 3 semaines peut être modifié d'une manière similaire.
- Le tableau de la toxicité hématologique (Tableau 3) fournit le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques uniquement dans le traitement du cancer du sein ou de l'ovaire. La modification de dose chez les patients ayant un SK-SIDA est présentée dans la rubrique effets indésirables.
RECOMMANDATIONS POUR LA MODIFICATION DE DOSE DE CAELYX :
TABLEAU 1 : ERYTHRODYSESTHESIE PALMOPLANTAIRE.
- Grade 1 (érythème modéré, gonflement, ou desquamation n'interférant pas avec les activités quotidiennes) :
. Semaine 4 : Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une toxicité cutanée de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une toxicité cutanée de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Diminuer la dose de 25% ; revenir à un intervalle de 4 semaines.
- Grade 2 (érythème, desquamation, ou gonflement, interférant avec, mais sans empêcher les activités physiques normales ; petites ampoules ou ulcérations de moins de 2 cm de diamètre) :
. Semaine 4 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Diminuer la dose de 25% ; revenir à un intervalle de 4 semaines.
- Grade 3 (ampoule, ulcération, ou gonflement interférant avec la marche ou les activités quotidiennes normales ; ne peut pas porter des vêtements habituels) :
. Semaine 4 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Exclure le patient.
- Grade 4 (processus diffus ou local entraînant des complications infectieuses, ou un alitement ou une hospitalisation) :
. Semaine 4 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Exclure le patient.
TABLEAU 2 : STOMATITE.
- Grade 1 (ulcères non douloureux, érythème, ou douleur faible) :
. Semaine 4 : Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une stomatite de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une stomatite de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Diminuer la dose de 25% ; revenir à un intervalle de 4 semaines ou exclure le patient selon l'évaluation du médecin.
- Grade 2 (érythème douloureux, oedème, ou ulcères, mais peut manger) :
. Semaine 4 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Diminuer la dose de 25% ; revenir à un intervalle de 4 semaines ou exclure le patient selon l'évaluation du médecin.
- Grade 3 (érythème douloureux, oedème, ou ulcères, mais ne peut pas manger) :
. Semaine 4 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Exclure le patient.
- Grade 4 (nécessite une alimentation parentérale ou entérale) :
. Semaine 4 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 5 : Attendre une semaine supplémentaire.
. Semaine 6 : Exclure le patient.
TABLEAU 3 : TOXICITE HEMATOLOGIQUE (PN OU PLAQUETTES) - PRISE EN CHARGE DES PATIENTS AVEC CANCER DU SEIN OU DE L'OVAIRE.
- Grade 1 (PN : 1500-1900 ; PLAQUETTES : 75000-150000) : Poursuivre le traitement sans diminution de dose.
- Grade 2 (PN : 1000 - < 1500 ; PLAQUETTES : 50000 - < 75000) : Attendre jusqu'à NPC > = 1500 et plaquettes > = 75000 ; réadministrer sans diminution de dose.
- Grade 3 (PN : 500 - < 1000 ; PLAQUETTES : 25000 - < 50000) : Attendre jusqu'à NPC > = 1500 et plaquettes > = 75000 ; réadministrer sans diminution de dose.
- Grade 4 (PN < 500 ; PLAQUETTES < 25000) : Attendre jusqu'à NPC > = 1500 et plaquettes > = 75000 ; diminuer la dose de 25% ou continuer la dose complète avec un apport en facteur de croissance.
- Pour les patients atteints de myélome multiple traités par Caelyx en association avec le bortézomib qui présentent une EPP ou une stomatite, la dose de Caelyx doit être modifiée comme décrit dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessus, respectivement. Le tableau 4 ci-dessous fournit le schéma thérapeutique suivi pour les autres modifications de dose lors des études cliniques dans le traitement du myélome multiple chez les patients recevant Caelyx en association avec le bortézomib. Pour plus de détails sur le mode d'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib.
TABLEAU 4. AJUSTEMENTS DE DOSE POUR LE TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION CAELYX + BORTEZOMIB - PATIENTS AVEC MYELOME MULTIPLE.
Etat du patient : Caelyx / Bortézomib.
- Fièvre > = 38°C et Taux de PNN < 1000/mm3 : Ne pas administrer dans ce cycle si avant J4 ; si après J4, réduire la prochaine dose de 25% / Réduire la prochaine dose de 25%.
- Quelque soit le jour d'administration du traitement après le 1er jour (J1) de chaque cycle (Plaquettes < 25000/mm3, Hémoglobine < 8 g/dl, PNN < 500/mm3) : Ne pas administrer dans ce cycle si avant J4 ; si après J4, réduire la prochaine dose de 25% dans les cycles suivants si le bortézomib est réduit pour toxicité hématologique* / Ne pas administrer ; si 2 doses ou plus sont omises dans un cycle, réduire la dose de 25% dans les cycles suivants.
- Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 liée au traitement : Ne pas administrer jusqu'au retour à un Grade < 2 et réduire la dose de 25% pour toutes les administrations suivantes / Ne pas administrer jusqu'au retour à un Grade < 2 et réduire la dose de 25% pour toutes les administrations suivantes.
- Douleur neuropathique ou neuropathie périphérique : Ne pas ajuster la dose / Voir le RCP du bortézomib.
*pour plus d'informations sur l'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib.
PATIENTS AVEC UNE FONCTION HEPATIQUE ALTEREE : Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx déterminés chez un faible nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés ne diffèrent pas de ceux des patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, tant que plus d'expérience n'a pas été recueillie, la posologie de Caelyx chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l'expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l'ovaire : à l'initiation du traitement, si la bilirubine est entre 1,2-3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 25%. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 50%. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du cycle 2 peut être augmentée au niveau de dose suivant, c'est-à-dire, si elle était réduite de 25% pour la première dose, augmenter à une dose complète pour le cycle 2 ; si elle était réduite de 50% pour la première dose, augmenter à 75% de la dose complète pour le cycle 2. La posologie peut être augmentée à la dose complète pour les cycles suivants si elle est tolérée. Caelyx peut être administré chez les patients avec des métastases hépatiques et une élévation associée de la bilirubine et des enzymes hépatiques jusqu'à 4 x la limite supérieure normale. Avant l'administration de Caelyx, évaluer la fonction hépatique en utilisant des tests de laboratoire cliniques conventionnels tels que ASAT/ALAT, phosphatase alcaline, et bilirubine.
PATIENTS INSUFFISANTS RENAUX : La doxorubicine étant métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, aucune modification de la posologie ne devrait être nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (clairance de la créatinine testée sur l'intervalle de 30-156 ml/min) démontrent que la clairance de Caelyx n'est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
PATIENTS AVEC UN SK-SIDA SPLENECTOMISES : En l'absence d'expérience clinique chez les patients qui ont été splénectomisés, le traitement par Caelyx n'est pas recommandé.
ENFANTS : L'expérience chez les enfants est limitée. L'utilisation de Caelyx n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
PATIENTS AGES
: L'analyse de population démontre que l'âge sur l'intervalle testé (21-75 ans) n'altère pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Caelyx ne doit pas être utilisé pour traiter le sarcome de Kaposi associé au SIDA qui pourrait être traité efficacement par un traitement local ou systémique par l'interféron alpha.
- Grossesse : le chlorhydrate de doxorubicine est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Par conséquent, Caelyx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Les femmes doivent éviter une grossesse si elles, ou leur partenaire, sont traités par Caelyx et dans les six mois suivant la fin du traitement par Caelyx.
- Allaitement : on ne dispose pas de données sur l'excrétion de Caelyx dans le lait maternel. Du fait que de nombreux médicaments, comprenant les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la potentialité d'effets indésirables sérieux chez l'enfant allaité, les femmes doivent donc interrompre l'allaitement avant de débuter le traitement par Caelyx. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter le risque de transmission post-natale du VIH.
- Caelyx ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
DECONSEILLE :
Enfants : l'expérience chez les enfants est limitée. L'utilisation de Caelyx n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Effets indésirables Caelyx

Dans les études cliniques réalisées dans le cancer du sein et de l'ovaire (50 mg/m² toutes les 4 semaines), l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'érythrodysesthésie palmoplantaire (EPP). L'incidence globale d'EPP rapportée était de 44,0%-46,1%. Ces effets étaient généralement légers, les cas sévères (grade III) sont rapportés dans 17%-19,5% des cas. L'incidence des cas affectant le pronostic vital (Grade IV) était inférieur à 1%. Les EPP ont peu fréquemment conduit à un arrêt définitif du traitement (3,7%-7,0%). L'EPP est caractérisée par une éruption cutanée douloureuse maculo-érythémateuse. Cet effet apparaît généralement après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration survient habituellement en une à deux semaines, et dans certains cas, la disparition complète des symptômes peut prendre jusqu'à 4 semaines voire plus. De la pyridoxine à la dose de 50-150 mg par jour associée à des corticoïdes a été utilisée pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, toutefois ce traitement n'a pas été évalué pendant les études de phase III. Afin de prévenir et traiter l'EPP, les patients peuvent effectuer des bains d'eau froide (applications, bains ou natation) pendant les 4 à 7 jours suivant l'initiation du traitement par Caelyx, ceci afin de maintenir au froid les pieds et les mains en évitant l'exposition à la chaleur et l'eau chaude. Toute compression des extrémités doit être évitée (pas de chaussettes, de gants ou de chaussures trop serrées). L'EPP semble principalement liée au schéma thérapeutique et peut être réduite en espaçant l'intervalle de dose de 1 à 2 semaines supplémentaires (voir rubrique posologie et mode d'administration). Cependant, chez certains patients cette réaction peut être sévère et invalidante et nécessiter l'arrêt du traitement. Les autres effets les plus fréquemment rapportés dans les sous-groupes cancer du sein ou de l'ovaire étaient stomatites/mucites et nausées, alors que dans le sous-groupe SK-SIDA (20 mg/m² toutes les 2 semaines) il s'agissait de myélosuppressions (surtout leucopénies) (voir SK-SIDA). Une EPP a été rapportée chez 16% des patients atteints de myélome multiple traités par l'association Caelyx + bortézomib. Une EPP de grade 3 a été rapportée chez 5% des patients. Aucune EPP de grade 4 n'a été rapportée. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (survenus pendant le traitement et imputés à celui-ci) sous l'association Caelyx + bortézomib étaient les suivants : nausées (40%), diarrhée (35%), neutropénie (33%), thrombocytopénie (29%), vomissements (28%), fatigue (27%) et constipation (22%).
CANCER DU SEIN : Lors d'une étude clinique de phase III (I97-328), 509 patients avec un cancer du sein avancé n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour leur maladie métastatique, ont été traités par Caelyx (n = 254) à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines ou par doxorubicine (n = 255) à la dose de 60 mg/m² toutes les 3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents ont été plus souvent rapportés dans le sous-groupe doxorubicine que dans le sous-groupe Caelyx : nausée (53% vs. 37% ; grade III/IV 5% vs. 3%), vomissement (31% vs. 19% ; grade III/IV 4% vs. < 1%), alopécie quelle que soit la sévérité (66% vs. 20%), alopécie significative (54% vs. 7%) et neutropénie (10% vs. 4% ; grade III/IV 8% vs. 2%). Mucites (23% vs. 13% ; grade III/IV 4% vs. 2%) et stomatites (22% vs. 15% ; grade III/IV 5% vs. 2%) ont été rapportées plus fréquemment avec Caelyx qu'avec doxorubicine. La durée moyenne de l'effet indésirable sévère (grade III/IV) le plus fréquent dans les deux groupes était inférieure ou égale à 30 jours. Voir Tableau 5 pour la liste complète des effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx.
- L'incidence des effets hématologiques mettant en jeu le pronostic vital (grade IV) était < 1% et une septicémie était rapportée chez 1% des patients. Un apport en facteur de croissance ou une transfusion a été nécessaire chez respectivement 5,1% et 5,5% des patients (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Des anomalies biologiques de la fonction hépatique cliniquement significatifs (grade III et IV) avec élévation de la bilirubine totale, ASAT et ALAT ont été rapportés chez respectivement 2,4%, 1,6% et < 1% des patients du groupe Caelyx. Aucune élévation de la créatinine sérique cliniquement significative n'a été rapportée.
TABLEAU 5. Effets indésirables liés au traitement et rapportés dans les études cliniques dans le cancer du sein (50 mg/m² toutes les 4 semaines) (patients traités par Caelyx) par sévérité, classe des systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA.
Très fréquent (> = 1/10) ; Fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100).
CIOMS III.
CANCER DU SEIN TOUTES SEVERITES n = 254 (> = 5%) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Pharyngite.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : Leucopénie, anémie, neutropénie, thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent : Anorexie.
- Affections du système nerveux :
. Fréquent : Paresthésie.
. Peu fréquent : Somnolence.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Nausée, stomatite, vomissement.
. Fréquent : Douleur abdominale, constipation, diarrhée, dyspepsie, ulcération buccale.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : EPP*, alopécie, rash.
. Fréquent : Peau sèche, décoloration de la peau, pigmentation anormale, érythème.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : Asthénie, fatigue, mucite.
. Fréquent : Faiblesse, fièvre, douleur.
CANCER DU SEIN GRADES III/IV n = 254 (> = 5%) :
- Infections et infestations :
Peu fréquent : Pharyngite.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Fréquent : Leucopénie, anémie.
. Peu fréquent : Neutropénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : Anorexie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : Paresthésie.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquent : Douleur abdominale, diarrhée, nausée, stomatite.
. Peu fréquent : Ulcération buccale, constipation, vomissement.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : EPP*.
. Fréquent : Rash.
. Peu fréquent : Pigmentation anormale, érythème.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : Asthénie, mucite.
. Peu fréquent : Fatigue, faiblesse, douleur.
CANCER DU SEIN n = 404 (1-5%) NON PRECEDEMMENT RAPPORTES DANS LES ETUDES CLINIQUES :
- Infections et infestations :
Fréquent : Folliculite, infection fongique, bouton de fièvre (non herpétique), infection du tractus respiratoire supérieur.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : Thrombocytémie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : Neuropathie périphérique.
- Affections oculaires :
Fréquent : Larmoiement, vision trouble.
- Affections cardiaques :
Fréquent : Arythmie ventriculaire.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : Epistaxis.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : Douleur buccale.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : Eruption bulleuse, dermatite, rash érythémateux, anomalie des ongles, peau squameuse.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : Crampes musculaires au niveau des jambes, douleur osseuse, douleur musculosquelettique.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquent : Douleur mammaire.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : Oedème, oedème des membres inférieurs.
*érythrodysesthésie palmoplantaire (syndrome mains-pieds).
CANCER DE L'OVAIRE
: 512 patientes avec un cancer de l'ovaire (sous-groupe parmi 876 patients ayant une tumeur solide) ont été traitées avec Caelyx à la dose de 50 mg/m² au cours des études cliniques. Voir Tableau 6 pour les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx.
TABLEAU 6. Effets indésirables liés au traitement et rapportés dans les études cliniques dans le cancer de l'ovaire (50 mg/m² toutes les 4 semaines) (patients traités par Caelyx) par sévérité, classe des systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA.
Très fréquent (> = 1/10) ; Fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100).
CIOMS III.
CANCER DE L'OVAIRE TOUTES SEVERITES n = 512 (> = 5%) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Pharyngite.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : Leucopénie, anémie, neutropénie, thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent : Anorexie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : Paresthésie, somnolence.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Constipation, diarrhée, nausée, stomatite, vomissement.
. Fréquent : Douleur abdominale, dyspepsie, ulcération buccale.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : EPP*, alopécie, rash.
. Fréquent : Peau sèche, décoloration de la peau.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : Asthénie, lésion des muqueuses.
. Fréquent : Fièvre, douleur.
CANCER DE L'OVAIRE GRADES III/IV n = 512 (> = 5%) :
- Infections et infestations :
Peu fréquent : Pharyngite.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent : Neutropénie.
. Fréquent : Leucopénie, anémie, thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : Anorexie.
- Affections du système nerveux :
Peu fréquent : Paresthésie, somnolence.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquent : Nausée, stomatite, vomissement, douleur abdominale, diarrhée.
. Peu fréquent : Constipation, dyspepsie, ulcération buccale.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : EPP*.
. Fréquent : Alopécie, rash.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : Asthénie, lésion des muqueuses, douleur.
. Peu fréquent : Fièvre.
CANCER DE L'OVAIRE n = 512 (1-5%) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Infection, candidose orale, zona, infection du tractus urinaire.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : Anémie hypochrome.
- Affection du système immunitaire :
Fréquent : Réaction allergique.
- Trouble du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : Déshydratation, cachexie.
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Anxiété, dépression, insomnie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : Céphalée, étourdissement, neuropathie, hypertonie.
- Affections oculaires :
Fréquent : Conjonctivite.
- Affections cardiaques :
Fréquent : Trouble cardiovasculaire.
- Affections vasculaires :
Fréquent : Vasodilatation.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : Dyspnée, augmentation de la toux.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : Ulcération buccale, oesophagite, nausée et vomissement, gastrite, dysphagie, bouche sèche, flatulence, gingivite, perversion du goût.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : Rash vésiculobulleux, prurit, dermatite exfoliative, trouble cutané, rash maculopapuleux, sueurs, acné, ulcération cutanée.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : Douleur dorsale, myalgie.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent : Dysurie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquent : Vaginite.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : Frissons, douleur thoracique, malaise, oedème périphérique.
- Investigations :
Fréquent : Perte de poids.
*érythrodysesthésie palmoplantaire (syndrome mains-pieds).
- La myélosuppression était généralement légère ou modérée et gérable. La septicémie liée à la leucopénie a été rarement observée (< 1%). Le recours à un facteur de croissance a été rarement nécessaire (< 5%) et le recours à la transfusion a été nécessaire chez approximativement 15% des patients (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Dans un sous-groupe de 410 patientes avec un cancer de l'ovaire, les anomalies de laboratoire cliniquement significatives pendant les études cliniques avec Caelyx comprenaient des augmentations de la bilirubine totale (habituellement chez les patientes avec des métastases hépatiques) (5%) et des taux de créatinine sérique (5%). Les augmentations des ASAT étaient rapportées moins fréquemment (< 1%).
PATIENTS AYANT UNE TUMEUR SOLIDE : dans une large cohorte de 929 patients ayant des tumeurs solides (comprenant le cancer du sein et le cancer de l'ovaire) majoritairement traités à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines, le profil de tolérance et l'incidence des effets indésirables sont comparables à ceux des patients traités dans les études pivot dans le cancer du sein et le cancer de l'ovaire.
MYELOME MULTIPLE
: Dans un essai clinique de phase III, sur 646 patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur, 318 patients ont été traités par l'association de Caelyx 30 mg/m², en perfusion intraveineuse d'une heure administrée le 4ème jour après le bortézomib qui est administré à 1,3 mg/m² à J1, J4, J8 et J11, toutes les trois semaines ou par le bortézomib en monothérapie. Voir le Tableau 7 pour les événements indésirables rapportés chez > = 5% des patients traités par l'association Caelyx + bortézomib.
- Neutropénie, thrombocytopénie, et anémie étaient les événements hématologiques les plus fréquemment rapportés avec l'association Caelyx + bortézomib et avec le bortézomib en monothérapie. L'incidence de la neutropénie de grade 3 et 4 était plus élevée dans le groupe recevant l'association thérapeutique que dans le groupe recevant la monothérapie (28% vs. 14%). L'incidence de la thrombocytopénie de grade 3 et 4 était plus élevée dans le groupe recevant l'association thérapeutique que dans le groupe recevant la monothérapie (22% vs. 14%). L'incidence de l'anémie était similaire dans les deux groupes (7% vs. 5%).
- La stomatite a été rapportée plus fréquemment dans le groupe recevant l'association thérapeutique (16%) que dans le groupe recevant la monothérapie (3%), et la plupart des cas avaient une sévérité de grade 2 ou moindre. Une stomatite de grade 3 a été rapportée chez 2% des patients dans le groupe recevant l'association thérapeutique. Aucune stomatite de grade 4 n'a été rapportée.
- Des nausées et des vomissements ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe recevant l'association thérapeutique (40% et 28%) que dans le groupe recevant la monothérapie (32% et 15%) et avaient principalement une sévérité de grade 1 et 2.
- L'arrêt de l'administration d'un ou des deux agents, pour cause d'événements indésirables a concerné 38% des patients. Les événements indésirables fréquents ayant conduit à l'arrêt de l'administration du bortézomib et de Caelyx comprenaient : EPP, névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, thrombocytopénie, baisse de la fraction d'éjection, et fatigue.
TABLEAU 7. Effets indésirables liés au traitement rapportés lors des essais cliniques dans le myélome multiple (Caelyx 30 mg/m² en association avec le bortézomib toutes les 3 semaines) par sévérité, classe des systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA
.
Très fréquent (> = 1/10) ; Fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100).
CIOMS III.
TOUTES SEVERITES n = 318 (> = 5 %) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Herpes simplex, zona.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent : Anémie, neutropénie, thrombocytopénie.
. Fréquent : Leucopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquent : Anorexie.
. Fréquent : Diminution de l'appétit.
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Insomnie.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Neuropathie périphérique sensitive, névralgie, céphalées.
. Fréquent : Neuropathie périphérique, neuropathie, paresthésie, polyneuropathie, étourdissements, dysgueusie.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : Dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Nausées, diarrhée, vomissement, constipation, stomatite.
. Fréquent : Douleur abdominale, dyspepsie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : EPP*, rash.
. Fréquent : Peau sèche.
- Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Fréquent : Douleur aux extrémités.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Asthénie, fatigue, fièvre.
- Investigations :
Fréquent : Perte de poids.
GRADES III/IV** n = 318 (> = 5%) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Zona.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent : Neutropénie, thrombocytopénie.
. Fréquent : Anémie, leucopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : Anorexie.
. Peu fréquent : Diminution de l'appétit.
- Affections du système nerveux :
. Fréquent : Névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie.
. Peu fréquent : Céphalées, neuropathie périphérique sensitive, paresthésie, étourdissements.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : Dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquent : Nausées, diarrhée, vomissement, stomatite.
. Peu fréquent : Constipation, douleur abdominale, dyspepsie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent : EPP*.
. Peu fréquent : Rash.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : Asthénie, fatigue.
. Peu fréquent : Fièvre.
TOUTES SEVERITES n = 318 (1-5%) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Pneumonie, rhinopharyngite, infection du tractus respiratoire supérieur, candidose orale.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : Neutropénie fébrile, lymphopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : Déshydratation, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypocalcémie.
- Affections psychiatriques :
Fréquent : Anxiété.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : Léthargie, hypo-esthésie, syncope, dysesthésie.
- Affections oculaires :
Fréquent : Conjonctivite.
- Affections vasculaires :
Fréquent : Hypotension, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, hypertension, phlébite.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : Toux, épistaxis, dyspnée d'effort.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : Douleur abdominale haute, ulcération buccale, bouche sèche, dysphagie, stomatite aphteuse.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : Prurit, éruption papuleuse, dermatite allergique, érythème, hyperpigmentation cutanée, pétéchies, alopécie, éruption médicamenteuse.
- Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Fréquent : Arthralgies, myalgies, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique, douleur musculosquelettique thoracique.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquent : Erythème du scrotum.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : Oedème périphérique, frissons, syndrome pseudogrippal, malaise, hyperthermie.
- Investigations :
Fréquent : Augmentation des taux d'AST (aspartate aminotransférase), baisse de la fraction d'éjection, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation des taux d'ALT (alanine aminotransférase).
*Erythrodysesthésie palmoplantaire (syndrome mains-pieds).
**Les événements indésirables de Grade 3/4 sont basés sur les termes d'événement indésirable de toutes sévérités avec une incidence globale > = 5% (voir la liste des événements indésirables dans la première colonne).
SK-SIDA : Les études cliniques chez des patients avec SK-SIDA traités à la dose de 20 mg/m² de Caelyx, montrent que l'effet indésirable le plus fréquemment observé considéré comme lié à Caelyx est la myélosuppression survenant très fréquemment (chez environ la moitié des patients).
- La leucopénie est l'effet indésirable le plus souvent observé avec Caelyx, dans cette population ; neutropénie, anémie et thrombocytopénie ont été observées. Ces effets peuvent survenir dès le début du traitement. La toxicité hématologique peut imposer une réduction des doses ou l'arrêt ou le report du traitement. Interrompre temporairement le traitement par Caelyx chez les patients dont le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1000/mm3 et/ou le taux des plaquettes < 50000/mm3. Des facteurs de croissance G-CSF (ou GM-CSF) peuvent être prescrits comme traitement complémentaire pour améliorer la numération lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles est < 1000/mm3 lors des cycles suivants. La toxicité hématologique des patients avec cancer ovarien est moins sévère que celle du groupe SK-SIDA (voir ci-dessus la rubrique pour les patients avec cancer ovarien).
- Des effets indésirables respiratoires ont été fréquemment observés au cours des études cliniques avec Caelyx et peuvent être liés à des infections opportunistes chez les patients atteints du SIDA. Les infections opportunistes (IO) sont observées dans le sarcome de Kaposi après administration de Caelyx et sont couramment observées chez la plupart des patients atteints d'une immunodéficience liée au VIH. Les IO les plus souvent observées dans les études cliniques furent les candidoses, les infections à cytomégalovirus, à herpes simplex, les pneumopathies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium complex.
LES EFFETS INDESIRABLES OBSERVES CHEZ LES PATIENTS AVEC SK-SIDA selon les catégories de fréquence CIOMS III [Très fréquent (> 1/10) ; Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100)] sont tels que :
- Infections et infestations :
Fréquent : candidose orale.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent : neutropénie, anémie, leucopénie.
. Fréquent : thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : anorexie.
- Affections psychiatriques :
Peu fréquent : confusion.
- Affections du système nerveux :
. Fréquent : étourdissements.
. Peu fréquent : paresthésie.
- Affections oculaires :
Fréquent : rétinite.
- Affections vasculaires :
Fréquent : vasodilatation.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : nausée.
. Fréquent : diarrhée, stomatite, vomissement, ulcération buccale, douleur abdominale, glossite, constipation, nausée et vomissement.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent : alopécie, rash.
. Peu fréquent : érythrodysesthésie palmoplantaire (EPP).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : asthénie, fièvre, réactions aiguës liées à la perfusion.
- Investigations :
Fréquent : perte de poids.
- Les autres effets indésirables moins souvent observés (< 5%) comprenaient des réactions d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques. Depuis la mise sur marché, une éruption bulleuse a été rarement rapportée au sein de cette population.
- Des tests anormaux de la fonction hépatique cliniquement significatifs telles qu'augmentations des phosphatases alcalines, des ASAT et de la bilirubine sans doute liées à la maladie sous-jacente et non au Caelyx, sont fréquemment survenues (> = 5%). Une baisse de l'hémoglobine et du taux des plaquettes a été moins souvent observée (< 5%). Une septicémie liée à la leucopénie est rarement observée (< 1%). Quelques-unes de ces anomalies peuvent avoir été liées à l'infection sous-jacente par le VIH et non au Caelyx.
TOUS LES PATIENTS : Sur 929 patients avec tumeurs solides, 100 (10,8%) ont eu pendant le traitement avec Caelyx une réaction associée à la perfusion définie suivant la terminologie de Costart : réaction allergique, réaction anaphylactique, asthme, oedème de la face, hypotension, vasodilatation, urticaire, douleur dorsale, douleur thoracique, frissons, fièvre, hypertension, tachycardie, dyspepsie, nausées, étourdissements, dyspnée, pharyngite, rash, prurit, sueurs, réaction au point d'injection et interaction médicamenteuse. L'arrêt définitif du traitement est survenu de façon peu fréquente chez 2% des patients. Un taux similaire de réactions à la perfusion (12,4%) et d'arrêt définitif du traitement (1,5%) a été observé au cours des études pivots sur le cancer du sein. Chez les patients avec myélome multiple recevant l'association Caelyx + bortézomib, le taux de réactions associées à la perfusion était de 3%. Chez les patients avec SK-SIDA, les réactions associées à la perfusion étaient caractérisées par bouffée de chaleur, raccourcissement du souffle, oedème facial, céphalée, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge et/ou hypotension et peuvent être attendues avec un taux de 5% à 10%. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très rarement observées. Chez tous les patients, ces réactions liées à la perfusion surviennent principalement au cours de la première perfusion. L'interruption temporaire de la perfusion résout habituellement ces symptômes sans traitement supplémentaire. Chez pratiquement tous les patients, le traitement par Caelyx peut être poursuivi une fois que tous les symptômes sont résolus sans récidive. Les réactions à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement avec Caelyx (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Chez les patients traités par Caelyx, une myélosuppression associée à une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie et rarement une neutropénie fébrile ont été rapportées.
- Une stomatite a été observée chez des patients recevant des perfusions continues de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel et a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Caelyx. Cet effet n'interfère pas dans la poursuite du traitement et ne requiert généralement pas de modifications posologiques sauf s'il entrave l'alimentation du patient. Dans ce cas, l'intervalle des cures peut être prolongé d'1-2 semaines, ou la dose réduite (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Une incidence accrue d'insuffisance cardiaque congestive est associée au traitement à base de doxorubicine pour des doses cumulées individuelles > 450 mg/m² ou à des doses plus faibles chez des patients ayant un facteur de risque cardiaque. Des biopsies endomyocardiques chez neuf sur dix patients avec SK-SIDA recevant des doses cumulées de Caelyx supérieures à 460 mg/m² n'indique pas de cardiomyopathie induite par l'anthracycline. La dose recommandée de Caelyx pour le sarcome de Kaposi associé au SIDA est de 20 mg/m² toutes les deux à trois semaines. La dose cumulée pour laquelle on pourrait craindre une cardiotoxicité chez ces patients SK-SIDA (> 400 mg/m²) correspond à plus de 20 cycles de Caelyx pendant 40 à 60 semaines.
- De plus, des biopsies endomyocardiques ont été effectuées chez 8 patients avec tumeur solide avec des doses d'anthracycline cumulées de 509 mg/m²-1680 mg/m². La fourchette des scores de cardiotoxicité de Billingham était de grade 0-1,5. Ces niveaux de score sont cohérents avec une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité faible.
- Dans l'étude pivot de phase III versus doxorubicine, 58/509 (11,4%) patients randomisés (10 traités par Caelyx à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines contre 48 traités par la doxorubicine à la dose de 60 mg/m² toutes les 3 semaines) ont bien présenté les critères définissant la cardiotoxicité pendant le traitement et/ou pendant le suivi. La cardiotoxicité était définie soit par une baisse de 20 points ou plus par rapport à la valeur de base si la mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos demeurait dans les limites normales, soit par une baisse de 10 points ou plus si la mesure de la FEVG devenait anormale (plus faible que la limite inférieure normale). Aucun des 10 patients traités par Caelyx présentant une cardiotoxicité basée sur les critères FEVG tels que définis ci-dessus n'a développé de signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Par contre, 10 des 48 patients traités par doxorubicine présentant une cardiotoxicité basée sur ces mêmes critères ont développé des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
- Chez les patients avec tumeurs solides, dont le sous-groupe de patients avec cancer du sein et de l'ovaire, traités à la dose de 50 mg/m²/cycle avec des doses cumulées individuelles d'anthracycline allant jusqu'à 1532 mg/m², l'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif était faible. Parmi les 418 patients traités avec Caelyx à la dose de 50 mg/m²/cycle, et ayant eu une mesure de base de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et au moins une mesure de suivi évaluées par une scintigraphie myocardique, 88 patients avaient une dose cumulée d'anthracycline > 400 mg/m², un niveau d'exposition associé à un risque augmenté de toxicité cardiovasculaire avec une formulation conventionnelle de doxorubicine. Seuls 13 des 88 patients (15%) présentaient au moins un changement cliniquement significatif de leur FEVG, défini par une valeur de FEVG inférieure à 45% ou une diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur de base. De plus, 1 seul patient (dose cumulée individuelle d'anthracycline de 944 mg/m²), a arrêté le traitement à l'étude en raison de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive.
- Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes secondaires ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine devrait faire l'objet d'un suivi hématologique.
- Bien que la nécrose locale après extravasation ait été très rarement rapportée, Caelyx est considéré comme un produit irritant. Les études chez l'animal montrent que l'administration de chlorhydrate de doxorubicine sous une formulation liposomale réduit l'éventualité de lésions par extravasation. En cas de signes d'extravasation (par exemple, sensation de brûlure, érythème), interrompre la perfusion immédiatement et recommencer dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut s'avérer utile pour soulager la réaction locale. Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
- Une récidive de radiodermite liée à une radiothérapie préalable a été rarement observée après l'administration de Caelyx.
- Suite à la mise sur le marché de Caelyx, des réactions cutanées sévères comprenant érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ont été très rarement rapportées.
- Chez les patients traités avec Caelyx, des cas d'embolie veineuse, y compris de thrombophlébite, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire ont été observés de manière inhabituelle. Cependant, sachant que les patients avec un cancer ont un risque augmenté de développer une maladie thrombo-embolique, un lien de causalité ne peut être déterminé.



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