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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CERITINIB 150 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Céritinib
laboratoire: Novartis Pharma SA

Gélule
Boîte de 50
Toutes les formes

Indication

Céritinib est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique chez des patients pré-traités par crizotinib présentant un réarrangement du gène ALK (ALK positif), ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours avec le céritinib et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée.

L'A TU repose sur les résultats d'une seule étude et sur le taux de réponse tumorale et la durée de réponse. Une amélioration de la survie n'est pas établie à ce stade, des essais cliniques sont encore en cours.

La recherche de la translocation ALK doit être effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire du cancer validé par l'Inca pour sélectionner les patients pouvant être traités par céritinib.

Posologie CERITINIB 150 mg Gélule Boîte de 50

Le traitement par céritinib doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée de céritinib est de 750 mg (5 gélules) par voie orale, une fois par jour tous les jours.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice risque reste favorable pour le patient.

Adaptation posologique

Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être justifiées en fonction de l'évaluation individuelle de la tolérance. Lorsqu'une réduction de la posologie est nécessaire en raison d'un effet indésirable, la dose de céritinib doit être réduite par paliers de 150 mg par jour. L'identification précoce et la prise en charge rapide des effets indésirables (de type gastro-intestinal notamment) par les mesures thérapeutiques standards sont recommandées.

La dose journalière ne doit pas excéder 750 mg ni être inférieure à 300 mg. Le traitement sera définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas le palier de dose 3 (voir Tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Paliers de dose de céritinib

PALIERS DE DOSE DE CERITINIB

Posologie initiale

750 mg par jour en continu

Palier de dose 1

600 mg par jour en continu

Palier de dose 2

450 mg par jour en continu

Palier de dose 3

300 mg par jour en continu

Les recommandations de réduction de la posologie, d'interruption ou d'arrêt de Céritinib concernant la prise en charge de certains effets indésirables sont résumées dans le tableau 4-1.

Tableau 2 : Recommandations d'adaptation posologique de céritinib et de prise en charge en cas d'effets indésirables

Effets indésirables *

Administration de Céritinib

Elévation des ALAT ou des ASAT de Grade 3 ou 4 (> 5 x LSN) et un taux de bilirubine totale de Grade ≤ 1 ( ≤ 1,5 x LNS)

Interrompre le traitement par Céritinib jusqu'à un retour aux valeurs de référence ou à des valeurs inférieures ou égales à 3 fois la LSN, puis reprendre le traitement au palier de dose inférieur.

Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade ≥ 2, (> 3 x LSN) et un taux de bilirubine totale de Grade ≥ 2 (> 1,5 x LSN) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

Arrêt immédiat et dé finitif du traitement par Céritinib.

Pneumopathie liée au traitement, quel que soit le grade

Arrêt immédiat et définitif du traitement par Céritinib.

Intervalle QTc supérieur à 500 ms observé sur au moins deux électrocardiogrammes (ECG) distincts

- Interrompre le traitement par Céritinib et mettre en place une surveillance électrocardiographique rapprochée et adaptée (en continu) en milieu hospitalier jusquà un retour à un intervalle QTc inférieur à 480 ms ou jusqu'à l'avis d'un cardiologue,

- Contrôler le ionogramme sanguin, ainsi que les traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc,

- Corriger toute anomalie du bilan biologique,

- Après avis du cardiologue, reprendre le traitement au palier de dose inférieur.

- Intervalle QTc supérieur à 500 ms avec torsades de pointe ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes d'arythmie grave

ou

- Allongement supérieur à 60 ms par rapport à la valeur de référence, avec torsades de pointe ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes d'arythmie grave

Arrêt immédiat et définitif du traitement par Céritinib.

Bradycardie symptomatique, potentiellement grave ou médicalement significative, nécessitant une intervention médicale

- Interrompre le traitement par Cé ritinib jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm.

- Évaluer les médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie, y compris les antihypertenseurs.

•    Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie a été identifié et arrêté, ou si sa posologie a été réajustée, reprendre le traitement par céritinib à la dernière dose utilisée, une fois que l'état du patient montre un retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardia que d'au moins 60 bpm.

• Si aucun traitement concomitant n'a été identifié comme favorisant la bradycardie, ou si les médicaments concomitants favorisant la bradycardie n'ont pas été arrêtés ni leur posologie adaptée, reprendre le traitement par céritinib à une dose réduite d'un palier par rapport à la dose utilisée jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm.

Bradycardie menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention en urgence

- Si aucun médicament concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié : Arrêt immédiat et définitif du traitement par le Céritinib.

- Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie a été identifié et arrêté, ou si sa posologie a été réajustée : repr endre le traitement par céritinib à une dose réduite de deux paliers par rapport à la dose utilisée jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque d'au moins 60 bpm, et procéder à de fréquents examens de surveillance

a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm)

b Arrêt définitif si récidive

*La sévérité des EI sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE)

Mode d'administration

Céritinib est administré par voie orale, une fois par jour, à la même heure chaque jour. Les gélules de céritinib doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être mâchées ni écrasées. Céritinib doit être pris à jeun. Le patient ne doit pas consommer de nourriture au moins pendant les deux heures qui précèdent et les deux heures qui suivent la prise de céritinib.

En cas d'oubli d'une prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose prescrite suivante.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Le céritinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, les données disponibles laissent penser que l'élimination du céritinib par les reins est négligeable. De ce fait, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez les patients en insuffisance rénale sévère, car céritinib n'a pas été administré à cette population de patients.

Patients insuffisants hépatiques

Le céritinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le médicament est principalement éliminé par le foie, la prudence est donc recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de céritinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Patients âgés ( ≥ 65 ans)

Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité de céritinib chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'indiquent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population.

Contre indications

Hypersensibilité au céritinib ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition)

Effets indésirables Ceritinib

Synthèse du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous sont issues d'une étude en ouvert d'escalade de dose avec extension ayant évalué la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l'action anti-tumorale de céritinib chez des patients présentant des tumeurs caractérisées par des altérations du gène ALK. Les informations relatives aux effets indésirables reposent sur les données de sécurité issues de cette étude menée sur 255 patients ALK-positifs (246 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et 9 patients présentant un cancer autre qu'un CBNPC) traités par céritinib à la dose recommandée de 750 mg.

Chez 59% des patients, la posologie a été réduite en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence d'au moins 10%) ayant conduit à une réduction de posologie ou à une interruption de traitement sont : élévation des ALAT (29%), nausées (20%), élévation des ASAT (16%), diarrhée (16%).

Les effets indésirables dont l'incidence a été supérieure ou égale à 10 % étaient : diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, élévation du taux d'ALAT, diminution de l'appétit, élévation du taux d'ASAT, constipation, troubles oesophagiens, élévation de la créatinine sanguine et rash.

Les effets indésirables de grades 3 et 4 dont l'incidence a été supérieure ou égale à 5 % étaient : élévation du taux d'ALAT, élévation du taux d'ASAT, diarrhée, élévation de la lipase et hyperglycémie. Les pneumonies ont été le seul effet indésirable grave observé chez au moins 5 % des patients.

Les diarrhées, nausées et vomissements ont nécessité une réduction de la posologie ou une interruption du traitement chez respectivement 13,7 %, 15,3 % et 13,3 % des patients. Les diarrhées n'ont entraîné aucun arrêt du traitement. Les nausées et vomissements ont conduit respectivement à un arrêt du traitement chez 0,4 % et 0,4 % des patients.

Parmi les 255 patients, 28 sont décédés dans les 28 jours suivant la dernière administration de céritinib. Ces décès ont été expliqués par la maladie sur laquelle portait l'étude (18 patients) et par " d'autres " causes (10 patients). Ces " autres " causes incluaient : pneumonie (2 cas), insuffisance respiratoire, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumothorax, hémorragie gastrique, dégradation de l'état général, tuberculose pulmonaire, tamponnade cardiaque et septicémie (1 cas pour chaque).

Tableau résumant les effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Le tableau 3 présente les fréquences des effets indésirables observés avec céritinib au cours de cette étude.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Pour chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. En outre, la fréquence de tous les effets indésirables est indiquée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent( ≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000 et < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 3 : Effets indésirables observés chez les patients traités à la dose de 750 mg
Classe de systèmes d'organes Céritinib N = 255 n (%) Catégorie de fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

22 (8,6)

Fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

79 (31,0)

Très fréquent

Hyperglycémie

16 (6,3)

Fréquent

Hypopho sphatémie

14 (5,5)

Fréquent

Affections oculaires

Troubles visuels a

21 (8,2)

Fréquent

Affections cardiaques

Bradycardie b

8 (3,1)

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie* ,c

9 (3,5)

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

214 (83,9)

Très fréquent

Nausées

196 (76,9)

Très fréquent

Vomissements

144 (56,5)

Très fréquent

Douleurs abdominales d

124 (48,6)

Très fréquent

Constipation

65 (25,5)

Très fréquent

Troubles oesophagiens e

39 (15,3)

Très fréquent

Affections hépatobiliaires

Lésion hépatique d'origine médicamenteuse**

1 (0,4)

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash f

33 (12,9)

Très fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale g

6 (2,4)

Fréquent

Altération de la fonction rénale h

4 (1,6)

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue i

120 (47,1)

Très fréquent

Investigations

Augmentation de l'alanine aminotransférase

91 (35,7)

Très fréquent

Augmentation de l'aspartate aminotransférase

67 (26,3)

Très fréquent

Augmentation de la créatininémie

34 (13,3)

Très fréquent

Augmentation de la lipase

18 (7,1)

Fréquent

Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

9 (3,5)

Fréquent

Augmentation de la bilirubinémie

6 (2,4)

Fréquent

* Un cas d'événement indésirable grave de type pneumopathie n'a pas été inclus dans le tableau ci-dessus car il ne figurait pas dans la base de données de l'étude clinique au moment du gel de base de données.

** Un cas supplémentaire a été rapporté dans une étude de phase I d'escalade de dose et d'expansion menée au Japon ; il n'a pas été inclus dans le tableau ci-dessus.

Les termes ci-dessous incluent les cas rapportés suivants :

a Troubles visuels (déficience visuelle, vision trouble, photopsie, corps flottants du vitré, trouble de l'accommodation, presbytie, baisse de l'acuité visuelle)

b Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale)

c Pneumopathie (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)

d Douleurs abdominales (douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale, gêne épigastrique)
e Troubles oesophagiens (dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, dysphagie)

f Rash (rash, dermatite acnéiforme)

g Insuffisance rénale (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale)

h Altération de la fonction rénale (azotémie, atteinte de la fonction rénale)

i Fatigue (fatigue, asthénie)

Dans le cadre des ATU nominatives 2 cas d'épanchement péricardique avec tamponnade ont été décrits dont l'un fait suspecter un surdosage en anticoagulant.

Ceritinib existe aussi sous ces formes

Ceritinib



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