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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CERTICAN 0,5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Immunologie
principes actifs: Evérolimus
laboratoire: Novartis Pharma SA

Comprimé
Boîte de 60
Toutes les formes
216,64€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 217,46 €

Indication

Transplantations rénale et cardiaque

Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque, Certican doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.

Transplantation hépatique

Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, Certican doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.

Posologie CERTICAN 0,5 mg Comprimé Boîte de 60

Le traitement par Certican doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d'organes et ayant accès au suivi thérapeutique des concentrations sanguines de l'évérolimus.

Adultes

La posologie initiale recommandée pour la population générale de patients transplantés rénaux et cardiaques est de 0,75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation.

La posologie de 1 mg deux fois par jour est recommandée pour la population de patients transplantés hépatiques, la dose initiale devant être administrée environ 4 semaines après la transplantation.

La dose journalière de Certican doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques et Suivi des concentrations thérapeutiques).

Certican est réservé à la voie orale.

Les comprimés de Certican doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation.

Pour les patients qui ne peuvent avaler les comprimés entiers, des comprimés dispersibles de Certican sont également disponibles (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des comprimés dispersibles de Certican).

Les patients recevant Certican peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d'une modification des médicaments associés et de la situation clinique.

Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4-5 jours d'intervalle (voir Suivi des concentrations thérapeutiques).

Patients de race noire : l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients de race noire peuvent nécessiter une dose plus élevée de Certican pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation de l'évérolimus chez les patients de race noire.

Population pédiatrique : l'expérience est insuffisante pour pouvoir recommander l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents. Les données disponibles concernant les patients pédiatriques transplantés rénaux sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés (≥ 65 ans) : l'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux : aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques : une surveillance étroite des concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. La dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), à environ la moitié de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh) et à environ un tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh). Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être basé sur les résultats du suivi des concentrations du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La dose de Certican une fois réduite doit être arrondie au dosage du comprimé disponible le plus proche comme présenté dans le tableau ci-dessous :

Tableau 1        Réduction de la dose de Certican chez les patients insuffisants hépatiques

Fonction hépatique normale

Insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh)

Insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh)

Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)

Transplantations rénale et cardiaque

0,75 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

0,25 mg deux fois par jour

Transplantation hépatique

1 mg deux fois par jour

0,75 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

Suivi des concentrations thérapeutiques : une surveillance régulière des concentrations de l'évérolimus dans le sang total est recommandée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et tolérance-exposition a montré, en transplantation rénale, cardiaque et hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total ³ 3 ng/ml, comparativement aux patients dont les concentrations résiduelles sont inférieures à 3 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée est de 8 ng/ml. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par méthode chromatographique.

Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguines de l'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors d'un changement de forme pharmaceutique de ciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les concentrations de l'évérolimus peuvent être légèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.

De façon optimale, les ajustements posologiques de Certican doivent reposer sur des valeurs de  concentrations résiduelles obtenues plus de 4-5 jours après une précédente modification de dose. Il existe une interaction de la ciclosporine avec l'évérolimus, et par conséquent, les concentrations de l'évérolimus peuvent diminuer en cas d'exposition fortement réduite à la ciclosporine (concentration résiduelle < 50 ng/ml).

Il est préférable que les concentrations résiduelles de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques soient dans la limite supérieure de l'intervalle des taux d'exposition de 3-8 ng/ml.

Après initiation du traitement ou après ajustement de la dose, une surveillance doit être effectuée tous les 4 à 5 jours jusqu'à ce que 2 mesures consécutives des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus montrent leur stabilisation. En effet, la demi-vie prolongée de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques retarde le délai d'atteinte de l'état d'équilibre (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les ajustements posologiques doivent reposer sur des concentrations résiduelles sanguines de l'évérolimus stables.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation rénale :

Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par Certican, une exposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. Sur la base des données de l'étude A2309, la réduction de l'exposition à la ciclosporine doit être débutée immédiatement après la transplantation avec des concentrations résiduelles dans le sang total comprises dans les fourchettes recommandées suivantes :

Transplantation rénale : Valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine

Valeurs cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)

Mois 1

Mois 2-3

Mois 4-5

Mois 6-12

Groupes Certican

100-200

75-150

50-100

25-50

(Les valeurs de C0 et C2 mesurées sont présentées en rubrique Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacodynamiques).

Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ ml .

Les données relatives à l'administration de Certican en traitement d'entretien avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieures à 50 ng/ml ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/ml sont limitées . Au cas où une réduction de l'exposition à la ciclosporine ne peut être envisagée, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être reconsidérée.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation cardiaque :

Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d'entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquement possible, afin d'améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de la créatinine < 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang. Pour l'expérience clinique avec des concentrations sanguines réduites de ciclosporine, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Les données relatives à l'administration de Certican avec des concentrations résiduelles de ciclosporine de 50 à 100 ng/ml après 12 mois sont limitées en transplantation cardiaque.

Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ ml .

Recommandations posologiques pour le tacrolimus en transplantation hépatique :

Chez les patients transplantés hépatiques, l'exposition au tacrolimus doit être réduite afin de minimiser la toxicité rénale liée à l'inhibiteur de la calcineurine. La réduction de la dose de tacrolimus doit être initiée environ 3 semaines après le début de l'association avec Certican et doit être établie sur la base de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus (C0) comprises dans l'intervalle 3-5 ng/ml. Dans un essai clinique contrôlé, l'arrêt total du tacrolimus a été associé à un risque accru de rejets aigus.

Dans les essais cliniques contrôlés, Certican n'a pas été évalué avec des doses standard (non réduites) de tacrolimus.

Contre indications

Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Certican

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci‑dessous est issue d'analyses à 12 mois de l'incidence des évènements rapportés au cours d'études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiant Certican en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticoïdes chez des patients transplantés. Tous les essais sauf deux (chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitement standard à base d'ICN, sans Certican . Certican en association avec la ciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénale menés chez 2 497 patients et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients (population en intention de traiter, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Certican en association avec du tacrolimus, a été étudié au cours d'un essai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population en intention de traiter, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le Tableau 2 présente les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont été identifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phase III comparant les patients traités par Certican à ceux recevant un protocole standard ne comportant pas Certican (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Sauf mention contraire, le profil de tolérance est relativement cohérent quel que soit l'organe transplanté. Sa compilation est conforme aux classes standard d'organes du dictionnaire MedDRA.

Les effets indésirables sont présentés selon leur fréquence, définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 2        Effets indésirables ayant une relation de causalité possible ou probable avec Certican

Appareil

Incidence

Effet indésirable

Infections et infestations

Très fréquent

Infections (virales, bactériennes, fongiques), infections des voies aériennes supérieures

Fréquent

Sepsis, infections urinaires, infections des voies aériennes inférieures, infections des plaies

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquent

Leucopénie1

Fréquent

Thrombocytopénie1, pancytopénie6,8, anémie1, troubles de la coagulation, purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique

Peu fréquent

Hémolyse

Troubles endocriniens

Peu fréquent

Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides), diabète sucré de novo9

Affections cardiaques

Très fréquent

Epanchement péricardique2

Troubles vasculaires

Très fréquent

Hypertension

Fréquent

Lymphocèle3, accident thrombo-embolique veineux, thrombose du greffon3

Rare

Vascularite leucocytoclasique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent

Epanchement pleural2

Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle

Rare

Protéinose alvéolaire

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent

Douleur abdominale9

Fréquent

Diarrhée, nausée, pancréatite, vomissements, stomatite, aphtes buccaux, douleur oropharyngée

Troubles hépato-biliaires

Peu fréquent

Hépatite, troubles hépatiques, ictère

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent

Œdème de Quincke5, acné, cicatrisation post-opératoire anormale

Peu fréquent

Eruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent

Protéinurie

Peu fréquent

Nécrose tubulaire rénale3, pyélonéphrite

Affection des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Œdème périphérique, hernie incisionnelle7

Fréquent

Douleur, retard de cicatrisation

Investigations

Fréquent

Anomalie des enzymes hépatiques 4,8

1Un effet dose-dépendant ou une incidence significativement plus élevée ont été établis chez les patients recevant 3 mg/jour

2 En transplantation cardiaque

3 En transplantation rénale, le plus souvent au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation

4Élévation des γ-GT, SGOT, SGPT

5 Principalement chez les patients recevant un IEC

6 Données de post-commercialisation

7En transplantation hépatique

8Peu fréquent en transplantation rénale et cardiaque

9Fréquent en transplantation rénale et cardiaque

Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, les troubles de la fertilité doivent être considérés comme un risque potentiel du traitement au long cours par Certican. Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR.

Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 3256 patients recevant Certican en association avec d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins un an, 3,1 % des patients ont développé des cancers, dont 1,0 % des cancers cutanés et 0,60 % un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif.

La survenue des effets indésirables est dépendante du protocole d'immunosuppression (degré et durée). Dans les études pivots associant Certican à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L'incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (voir rubrique  Propriétés pharmacodynamiques).

Le profil de tolérance de Certican administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l'exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.

Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie atypique) et/ou une fibrose d'origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris Certican. Le plus souvent, l'évolution a été favorable après l'arrêt du Certican et/ou l'administration de glucocorticoïdes. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés.



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