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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CLOZAPINE MYLAN 25 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Leponex
Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Clozapine
laboratoire: Mylan

Comprimé sécable
Boîte de 28
Toutes les formes
3,86€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 4,68 €
Tous les génériques

Indication

- La clozapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.
- La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.
- La clozapine est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.
- La clozapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux patients :
. atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par des médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échouées,
. qui, initialement, présentent une numération-formule leucocytaire normale [nombre de globules blancs > = 3500/mm3 (3,5 x 10puissance9/L) et un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles PNN > = 2000/mm3 (2 x 10puissance9/L] et
. chez lesquels le nombre de globules blancs (GB) et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.
- Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par clozapine qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudogrippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie.
- CLOZAPINE MYLAN doit être délivrée sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles.
- Myocardite :
. La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés.
. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde.
Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.
Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine
.

Posologie CLOZAPINE MYLAN 25 mg Comprimé sécable Boîte de 28

- La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera utilisée.
- L'instauration d'un traitement par la clozapine doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire > = 3500/mm3 (3,5 x 10puissance9/L) et un nombre absolu de PNN > = 2000/mm3 (2 x 10puissance9/L), situés dans les limites normales standardisées.
- Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques avec la clozapine, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique interactions).
Les posologies recommandées sont les suivantes :
- Patients schizophrènes résistants au traitement :
. Instauration du traitement :
12,5 mg (un demi-comprimé à 25 mg) une ou deux fois le premier jour, puis un ou deux comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.
. Utilisation chez les sujets âgés :
Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.
. Utilisation chez l'enfant :
La tolérance et l'efficacité de la clozapine n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 16 ans. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.
. Posologie moyenne efficace :
Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher. Les doses d'entretien sont indiquées ci-dessous.
. Posologie maximale :
Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (c'est-à-dire n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de 900 mg/jour. Il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.
. Posologie d'entretien :
Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.
. Arrêt du traitement :
Si l'on envisage d'arrêter le traitement par la clozapine, une réduction progressive de la dose sur une période de une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Reprise du traitement après une interruption :
Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise de la clozapine est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg (un demi-comprimé à 25 mg), une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.
. Passage au CLOZAPINE MYLAN chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique :
En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer la clozapine en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre d'abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.
- Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle :
. La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour (un demi-comprimé à 25 mg), administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.
. La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.
. La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.
. Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.
. Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE MYLAN peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut).
. Arrêt du traitement : Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.
- Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient, comme cela est indiqué au paragraphe mises en garde et précautions d'emploi. Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.
- Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).
- Antécédent d'agranulocytose induite par clozapine.
- Insuffisance médullaire fonctionnelle.
- Epilepsie non contrôlée.
- Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
- Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelque soit l'étiologie.
- Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex. : myocardite).
- Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
- Iléus paralytique.
- Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même temps que des médicaments connus pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose [dépresseurs de la moelle osseuse (ex : carbamazépine, chloramphénicol, sulfonamides ex : cotrimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex : phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques)] ; l'administration concomitante d'antipsychotiques retards n'est pas recommandée.
- Allaitement : les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ; par conséquent, les mères traitées par la clozapine ne doivent pas allaiter.
- Utilisation chez l'enfant : la tolérance et l'efficacité de la clozapine n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 16 ans. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.
- Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
DECONSEILLE :
La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine.

Effets indésirables Clozapine Mylan

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.
- Systèmes sanguin et lymphatique :
Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du médicament pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Le Tableau 2 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE MYLAN.
Tableau 2. Incidence estimée de l'agranulocytose* :
Période de traitement : Incidence de l'agranulocytose pour 100000 personnes-semaines** d'observation
.
. semaines 0 à 18 : 32,0.
. semaines 19 à 52 : 2,3.
. semaines 53 et au-delà : 1,8.
*Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.
**L'unité "personne-temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au CLOZAPINE MYLAN avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100000 personnes-semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100000) avant de présenter une agranulocytose.
L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0-11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78%. La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acidocétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par la clozapine sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulinodépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Troubles du système nerveux :
. Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.
. La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes-ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres médicaments anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par la clozapine peut entraîner un délire.
. Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous clozapine.
- Troubles cardiaques :
. Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.
. Une minorité de patients traités par la clozapine a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres médicaments antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.
. Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par la clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.
. Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14%) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.
. Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex. : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudogrippaux.
. Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par la clozapine.
- Troubles vasculaires :
De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.
- Appareil respiratoire :
Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et interactions).
- Appareil digestif :
Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par CLOZAPINE MYLAN pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.
- Atteintes hépatobiliaires :
Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être arrêté (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
- Atteintes rénales :
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par la clozapine.
- Atteintes des organes de reproduction :
De très rares cas de priapisme ont été signalés.
- Troubles généraux :
. Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant de la clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.
. Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Le Tableau 3 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.
. Tableau 3. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques :
. Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100 - < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 - < 1/100), rare (> = 1/10000 - < 1/1000) et très rare (< 1/10000), y compris les cas isolés.
- Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :
. Fréquent : Leucopénie/diminution des GB/neutropénie, éosinophilie, leucocytose.
. Peu fréquent : Agranulocytose.
. Rare : Anémie.
. Très rare : Thrombopénie, thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : Prise de poids.
. Rare : Altération de la tolérance au glucose et diabète sucré.
. Très rare : Acidocétose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
- Troubles psychiatriques :
Rare : Nervosité, agitation.
- Troubles du système nerveux :
. Très fréquent : Somnolence/sédation, sensations vertigineuses.
. Fréquent : Vision floue, céphalées, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extrapyramidaux, crises comitiales/convulsions/secousses myocloniques.
. Rare : Confusion, délire.
. Très rare : Dyskinésies tardives.
- Troubles cardiaques :
. Très fréquent : Tachycardie.
. Fréquent : Modifications de l'ECG.
. Rare : Collapsus circulatoire, arythmie cardiaque, myocardite, péricardite/épanchement péricardique.
. Très rare : Cardiomyopathie, arrêt cardiaque.
- Troubles vasculaires :
. Fréquent : Hypertension artérielle, hypotension orthostatique, syncopes.
. Rare : Troubles thrombo-emboliques.
- Troubles respiratoires :
. Rare : Fausse route.
. Très rare : Dépression ou arrêt respiratoire.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Très fréquent : Constipation, sialorrhée.
. Fréquent : Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche.
. Rare : Dysphagie.
. Très rare : Hypertrophie de la glande parotide, occlusion intestinale/iléus paralytique/fécalome.
- Troubles hépatobiliaires :
. Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques.
. Rare : Hépatite, ictère cholestatique, pancréatite.
. Très rare : Nécrose hépatique fulminante.
- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
Très rare : Réactions cutanées.
- Troubles rénaux et urinaires :
. Fréquent : Incontinence urinaire, rétention urinaire.
. Très rare : Néphrite interstitielle.
- Troubles des organes de reproduction :
Très rare : Priapisme.
- Troubles généraux :
. Fréquent : Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique.
. Peu fréquent : Syndrome malin des neuroleptiques.
. Très rare : Mort subite inexpliquée.
- Investigations :
Rare : Augmentation des CPK.



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