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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CRIZOTINIB PFIZER 200 mg

Médicament soumis à prescription hospitalière

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Crizotinib
laboratoire: Pfizer

Gélule
Flacon de 60
Toutes les formes

Indication

Traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de type adénocarcinome avancé (localement avancé ou métastatique) chez des patients pré-traités présentant un réarrangement du gène ALK (ALK positif), ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée.

Les données disponibles en terme d'efficacité portent sur des taux de réponses objectives observés lors de 2 essais cliniques multicentriques à bras unique (études A et B) menés en ouvert sans comparateur. Il n'y a pas de donnée permettant d'évaluer la survie ou l'effet sur les signes de la maladie ni de données issues d'essai comparatif (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie CRIZOTINIB PFIZER 200 mg Gélule Flacon de 60

Le traitement par Crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.

Test ALK

La recherche de la translocation ALK doit être effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers validée par l'Inca pour sélectionner les patients pouvant être traités par Crizotinib.

Posologie

La posologie initiale est de 250 mg par voie orale, deux fois par jour en continu.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice risque reste favorable.

Crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les gélules doivent être avalées entières.

Oubli d'une dose :

En cas d'oubli d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre 2 doses simultanément pour compenser une dose oubliée.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Adaptations posologiques

Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être justifiées en fonction de l'évaluation individuelle de la tolérance. Lorsqu'une réduction de la posologie est nécessaire, la dose de crizotinib peut être réduite à 200 mg par voie orale, deux fois par jour, puis à 250 mg par voie orale, une fois par jour.

Les recommandations d'adaptation posologique en cas d'apparition de toxicité hématologique et non-hématologique sont décrites dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1 Adaptation de la posologie ou règles d'arrêt en cas de toxicité hématologique*

Grade CTC-AE**

Posologie du Crizotinib

Grade 1 ou 2

- Maintien du traitement sans changement de posologie

Grade 3

- Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤2) reprise à la posologie initiale de 250 mgx2/jour

Grade 4

- Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤2) et reprise à la posologie de 200 mg x 2/jour***

* A l'exception des lymphopénies (sauf si associé à des événements cliniques, par ex infections opportunistes) **La sévérité des EI sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE)

*** En cas de réapparition, interrompre le traitement jusqu'à la résolution (grade ≤ 2) et reprise à la posologie de 250mg /jour. Arrêt définitif en cas de nouvelle réapparition de grade 4.

Tableau 2 Adaptation de la posologie ou règles d'arrêt en cas de toxicité non-hématologique

Grade CTC-AE*

Posologie du Crizotinib

Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade 2 (> 3 - 5 x LSN) et avec bilirubine totale de Grade ≤ 1 ( ≤ 1,5 x LNS) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

- Envisager la poursuite du traitement, uniquement après l'avis documenté d'un hépatologue, pour évaluer le rapport bénéfice/risque individuel et décider de la stratégie thérapeutique à adopter :

o Maintien du traitement sans changement de posologie,

o Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤ 1) ou retour à la valeur de base, puis reprise à la même posologie,

o Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤ 1) ou retour à la valeur de base, puis reprise à un niveau de dose inférieur

Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade 3 ou 4 (> 5 x LSN) et avec bilirubine totale de Grade ≤ 1 ( ≤ 1,5 x LNS) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

- Arrêt immédiat et définitif du traitement par Crizotinib

Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade 2, 3 ou 4 (> 3 x LSN) et avec bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (> 1,5 x LSN) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

- Arrêt immédiat et définitif du traitement par Crizotinib

Pneumopathie Interstitielle*** de tout grade

- Arrêt immédiat et définitif du traitement par Crizotinib,

- Traitement adapté de la pneumopathie.

Grade CTC-AE*

Posologie du Crizotinib

Allongement de l'intervalle QTc de Grade 2

- Contrôler l'ionogramme, ainsi que les traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc,

- Corriger toute anomalie du bilan biologique,

- Maintien du traitement à la même posologie.

Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3

- Contrôler l'ionogramme, ainsi que les traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc,

- Corriger toute anomalie du bilan biologique,

- Interruption jusqu'à la résolution (grade ≤ 1) puis reprendre à 200 mg x 2/jour**

Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4

- Arrêt immédiat et définitif du traitement par le Crizotinib

*La sévérité des El sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE) ** En cas de réapparition, interrompre le traitement jusqu'à résolution (grade ≤ 1) et reprise à la dose de 250 mg/jour. Arrêter définitivement en cas de nouvelle réapparition à un grade 3 ou 4. *** En l'absence de progression du CPNPC, d'autres pathologies pulmonaires, d'infection ou d'effet de l'irradiation

Insuffisance hépatique : Crizotinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les études menées ont exclu les patients présentant des valeurs d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou, si ces anomalies sont dues au cancer sous-jacent, >5,0 x LSN ou avec des valeurs de bilirubine totale > 1,5 x LSN. Comme Crizotinib est fortement métabolisé par voie hépatique, toute insuffisance hépatique peut augmenter les concentrations de crizotinib. Aussi, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir tableau 2 et rubrique Effets indésirables).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr de 60 à 90 ml/min) ou modérée (Clcr de 30 à 60 ml/min), puisque les concentrations minimales à l'état d'équilibre dans ces 2 groupes étaient similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > 90 ml/min) au cours de l'étude B. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une pathologie rénale sévère ou en phase terminale. Aussi, Crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Population pédiatrique : la sécurité d'emploi et l'efficacité de Crizotinib chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Patients âgés : dans l'étude A, 16 patients sur 119 (16%) étaient âgés de plus de 65 ans. Dans l'étude B, 19 patients sur 136 (14%) étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes.

Contre indications

Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Crizotinib Pfizer

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au crizotinib chez 255 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules CPNPC ALK-positif ayant participé à 2 études cliniques à bras unique (Etudes A et B). Ces patients ont reçu une dose orale de départ de 250 mg deux fois par jour en continu.

Le tableau 3 indique les incidences des effets indésirables fréquemment observés chez les patients recevant le Crizotinib. La plupart des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables tous grades confondus les plus fréquents (>20 %) dans les deux études étaient les suivants : trouble de la vision, nausée, diarrhée, vomissement, oedème, constipation et fatigue. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 3 %) dans les deux études étaient une augmentation de l'ALAT et une neutropénie.

Les effets indésirables potentiellement graves de type hépatotoxicité (dont certains ont été fatals), pneumopathie interstitielle (dont certaines ont été fatales) et allongement de l'intervalle QT sont décrits dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Des diminutions de doses associées à des événements indésirables sont survenues chez 6 % des patients de l'étude A et chez 12 % des patients de l'étude B. Le taux d'événements indésirables liés au traitement ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 3 % dans l'étude A et de 6 % dans l'étude B.

Remarque : Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).

Tableau 3. Effets indésirables rapportés au cours des études Aa et Ba

Effets indésirables, n (%)

Fréquence13

EtudeA(N=119)

Etude B(N=136)

Tous les grades n (%)

Grade 3/4 n (%)

Tous les grades n (%)

Grade 3/4 n (%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie Fréquent 6 (5) 4 (3) 12 (9) 8 (6)
Leucopénie Fréquent 4 (3) 0 (0) 7 (5) 1 (1)
Lymphopénie Fréquent 3 (3) 2 (2) 3 (2) 3 (2)

Affections cardiaques

Bradycardiec

Fréquent 6 (5) 0 (0) 6 (4) 0 (0)
Allongement de l'intervalle QT à l'ECG Fréquent 1 (1) 0 (0) 3 (2) 2 (2)

Affections oculaires

Trouble de la visionc

Très fréquent 74 (62) 0 (0) 80 (59) 0 (0)

Affections gastro-intestinales

Nausées Très fréquent 58 (49) 0 (0) 78 (57) 0 (0)
Diarrhée Très fréquent 51 (43) 0 (0) 58 (43) 0 (0)
Vomissements Très fréquent 42 (35) 0 (0) 59 (43) 0 (0)
Constipation Très fréquent 32 (27) 1 (1) 37 (27) 0 (0)

Troubles oesophagiensc

Très fréquent 13 (11) 0 (0) 6 (4) 1 (1)
Dyspepsie Fréquent 9 (8) 0 (0) 3 (2) 0 (0)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème Très fréquent 33 (28) 0 (0) 39 (29) 0 (0)

Fatiguec

Très fréquent 17 (14) 2 (2) 37 (27) 2 (2)

Affection hépatobiliairesd

Elévation de l'ALAT Très fréquent 17 (14) 5 (4) 17 (13) 9 (7)
Elévation de l'ASAT Très fréquent 13 (11) 4 (3) 11 (8) 1 (1)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit Très fréquent 20 (17) 0 (0) 30 (22) 0 (0)

Affections du système nerveux

Etourdissement

Très fréquent

23 (19)

0 (0)

17 (13)

0 (0)

Neuropathiec

Très fréquent

13 (11)

1 (1)

21 (15

0 (0)

Dysgueusie

Très fréquent

10 (8)

0 (0)

20 (15)

0 (0)

Affection du rein et des voies urinaires

Kystes rénaux

Fréquent

0 (0)

0 (0)

2 (2)

1 (1)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle

Fréquent

2 (2)

2 (2)

2 (2)e

1 (1)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée

Fréquent

11 (9)

0 (0)

10 (7)

0 (0)

a La version 3.0 de la classification NCI - CTCAE (National cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) a été utilisée pour l'étude A et la version 4.0 de la classification NCI-CTCAE a été utilisée pour l'étude B. b Sur la base de la fréquence la plus élevée entre les études A et B

c Incluant les cas rapportés selon les termes suivants : oedéme (oedéme, oedéme périphérique), troubles oesophagiens (reflux gastro-oesophagien, odynophagie, douleur de l'oesophage, ulcére oesophagien, oesophagite, oesophagite peptique), neuropathie (névralgie, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivomotrice, trouble sensitif), trouble de la vision (diplopie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vision, corps flottants du vitré), bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale), et fatigue (asthénie, fatigue).

d Des cas d'hépatotoxicité grave, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés au cours des essais cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

e Dont certaines d'évolution fatale Incluant 1 événement de Grade 5.

Effets visuels

Des troubles de la vision incluant une diplopie, une photopsie, une vision floue, une détérioration de la vision et des corps flottants du vitré ont été observés chez 74 patients (62 %) dans l'étude A et 80 patients (59 %) dans l'étude B. Chez plus de 98 % de ces patients, ces événements étaient de sévérité légère avec des temps médians jusqu'à apparition de 13 et 7 jours respectivement pour les études A et B. Un examen ophtalmologique doit être envisagé si les troubles de la vision persistent ou s'aggravent. Aucun des patients des études A et B n'a nécessité d'interruption du traitement par le Crizotinib, ni de réduction de dose ou d'arrêt définitif du traitement pour cause de trouble de la vision, à l'exception d'un patient de l'étude B dont le traitement a été temporairement interrompu en raison d'une diplopie de grade 2.

Effets gastro-intestinaux

Les événements gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés étaient des nausées, des diarrhées, des vomissements et de la constipation, en majorité de grade 1. Le traitement symptomatique des effets gastro-intestinaux peut inclure des antiémétiques et/ou des antidiarrhéiques ou des laxatifs.

Effets sur le système nerveux

Des neuropathies (telles que décrites dans le tableau 3), principalement des neuropathies périphériques, sont apparues chez 13 patients (11 %) dans l'étude A et chez 21 patients (15 %) dans l'étude B ; dans la majorité des cas, il s'agissait d'une neuropathie de grade 1. Des sensations vertigineuses et une dysgueusie ont également été très fréquemment signalées dans ces études, mais toutes étaient de grade 1 ou 2.

Kystes rénaux

L'apparition de kystes rénaux a été rapportée au cours des essais cliniques. Ces kystes, symptomatiques ou non sont apparus de 2 à 6 mois après le début du traitement. La nature de ces kystes n'est pas connue et bien qu'aucun signe de malignité n'ait été mis en évidence lors des examens anatomopathologiques, ces kystes pouvant être associés à un risque de malignité, une consultation auprès d'un spécialiste est recommandée et le patient devra faire l'objet d'une surveillance rapprochée.

Atteinte hépatique

Une augmentation de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT a été observée chez 4 % des patients dans l'étude A et chez 7 % des patients dans l'étude B. Ces élévations de grade 3 et 4 étaient généralement asymptomatiques et réversibles lors de l'interruption de l'administration. Cependant, des cas d'hépatites graves dont certaines d'évolution fatale ont été rapportés au cours des essais cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques hématologiques

Dans l'étude A, des diminutions de grade 3 ou 4 des neutrophiles, des leucocytes et des plaquettes ont été observées à une fréquence ≤ 5 % chacune, et des diminutions de grade 3 ou 4 des lymphocytes ont été observées à une fréquence de 11 %. Dans l'étude B, des diminutions de grade 3 ou 4 des leucocytes et des plaquettes ont été observées à une fréquence ≤ 5 % chacune, des diminutions de grade 3 ou 4 des neutrophiles ont été observées à la fréquence de 8 %, et des diminutions de grade 3 ou 4 des lymphocytes ont été observées à la fréquence de 11 %. Une numération de la formule sanguine, notamment une numération différentielle des globules blancs, doit être réalisée si cliniquement indiqué, en répétant les tests plus fréquemment en cas d'anomalies de grade 3 ou 4, ou si de la fièvre ou une infection surviennent. Pour les patients qui développent des anomalies biologiques hématologiques, se reporter à la rubrique Ajustements de doses (voir rubrique Posologie et mode d'administration).



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