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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

DIFICLIR 200 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Fidaxomicine
laboratoire: Astellas Pharma Europe BV

Comprimé pelliculé
Boîte de 2 Plaquettes prédécoupées de 10
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des angioedèmes sévères, ont été rapportées. Si une réaction allergique sévère survient durant le traitement par Dificlir, le médicament doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.

Chez certains patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité, des antécédents d'allergie aux macrolides ont été rapportés. La fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant une allergie connue aux macrolides.

Du fait des données cliniques limitées, la fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Du fait des données cliniques limitées, la fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une colite pseudo-membraneuse ou une ICD fulminante ou engageant le pronostic vital.

Il n'existe pas de données chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin concomitante. La fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez ces patients en raison du risque d'augmentation de l'absorption et du risque potentiel d'effets indésirables systémiques.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone est déconseillée (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques)

Description de la population de patients dans les essais cliniques

Au cours des deux essais cliniques menés chez des patients atteints d'une ICD, 47,9 % (479/999) des patients (population per protocole) étaient âgés de 65 ans et plus et 27,5 % (275/999) des patients ont reçu des traitements antibiotiques concomitants pendant la durée de l'étude. A l'inclusion, 24 % des patients présentaient au moins un des trois critères qui permettent d'évaluer la gravité de la maladie, à savoir : température corporelle > 38,5°C, taux de leu cocytes > 15 000 ou créatinine ≥ 1,5 mg/dl. Les patients présentant une colite fulminante et ceux ayant des épisodes multiples d'ICD (définis comme plus d'un épisode antérieur au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.

Interactions avec d'autres médicaments

Effet des inhibiteurs de la P-gp sur la fidaxomicine

La fidaxomicine est un substrat de la P-gp. L'administration concomitante de doses uniques de ciclosporine A, un inhibiteur de la P-gp, et de DIFICLIR chez des sujets sains, augmente la C max et l'ASC de la fidaxomicine respectivement de 4 et 2 fois, et la C max et l'ASC du métabolite actif principal OP-1118 respectivement de 9,5 et 4 fois. Sans pouvoir conclure sur la pertinence clinique de cette augmentation d'exposition, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de l a P-gp tels la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone est déconseillée.

Effet de la fidaxomicine sur les substrats de la P-gp

La fidaxomicine peut être un inhibiteur faible à modéré de la P-gp intestinale. DIFICLIR (200 mg deux fois par jour) a présenté un faible effet, mais sans pertinence clinique, sur l'exposition à la digoxine. Cependant, un effet plus important sur des substrats de la P-gp présentant une biodisponibilité plus faible, plus sensible à l'inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran etexilate, ne peut pas être exclu.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de DIFICLIR pendant la grossesse.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de la fidaxomicine et de ses métabolites dans le lait maternel. Bien qu'aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ne soit attendu dans la mesure où l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/d'exclure le traitement par DIFICLIR en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Dans les études menées chez le rat, la fidaxomicine n'a pas eu d'effets sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

DIFICLIR n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

La biodisponibilité chez l'homme est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine chez des adultes sains, la C max est d'environ 9,88 ng/ml et l'ASC 0 -t de 69,5 ng.h/ml, avec un T max de 1,75 heure. Chez les patients présentant une ICD, les pics moyens de concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l'OP-1118, ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevées que chez les adultes sains. L'accumulation de la fidaxomicine ou de l'OP-1118 dans le plasma après l'administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, était très limitée.

Les C max plasmatiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ont été inférieures de 22 % et 33 % après l'administration avec un repas à haute teneur en graisses par rapport à une administration à jeun, mais l'exposition (ASC 0-t ) a été équivalente.

La fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.

Des études in vitro ont montré que la fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des inhibiteurs des transporteurs BCRP, MRP2 et OATP2B1, mais il n'a pas été établi qu'ils en soient des substrats. La pertinence clinique n'est pas encore connue.

Distribution

Du fait de l'absorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution chez l'homme est inconnu.

Biotransformation

Aucune analyse approfondie des métabolites dans le plasma n'a été réalisée en raison des niveaux faibles d'absorption systémique de la fidaxomicine. Un métabolite principal, l'OP-1118, est formé par hydrolyse de l'ester d'isobutyryle. Les études de métabolisme in vitro ont montré que la formation d'OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite possède également une activité antimicrobienne (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La fidaxomicine n'exerce aucune activité inductrice ou inhibitrice sur les enzymes du CYP450 in vitro

Élimination

Après une dose unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92 %) se retrouve dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66 %). La principale voie d'élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique n'a pas été caractérisée. L'élimination dans les urines est négligeable (moins de 1 %). La fidaxomicine n'est pas détectable dans les urines humaines et l'OP-1118 n'est retrouvé qu'en très faibles quantités. La demi-vie de la fidaxomicine est d'environ 8 à 10 heures.

Populations particulières

Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les sujets âgés ( ≥ 65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d'OP-1118 étaient environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Des données limitées chez des patients présentant une cirrhose hépatique chronique inclus dans les études de phase III ont montré que les concentrations plasmatiques médianes de fidaxomicine et d'OP-1118 peuvent être environ 2 et 3 fois plus élevées respectivement que chez les patients non cirrhotiques.

Des données limitées ne suggèrent aucune différence majeure des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 entre les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).

Des données limitées suggèrent que le sexe, le poids et le groupe ethnique n'ont pas d'influence majeure sur la concentration plasmatique de fidaxomicine et d'OP-1118.



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