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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Emtricitabine, Rilpivirine, Ténofovir disoproxil
laboratoire: Gilead Sciences Internat

Comprimé pelliculé
Boîte de 1 Flacon de 30
Toutes les formes
753,73€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 754,55 €

Indication

Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de mutations connues pour être associées à une résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), au ténofovir ou à l'emtricitabine, et présentant une charge virale ≤ 100 000 copies/mL d'ARN VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Comme pour les autres médicaments antirétroviraux, un test génotypique de résistance et/ou des données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg Comprimé pelliculé Boîte de 1 Flacon de 30

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes : La dose recommandée d'Eviplera est d'un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale. Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Eviplera est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations distinctes d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Si un patient oublie de prendre une dose d'Eviplera et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Eviplera dès que possible, avec de la nourriture, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si un patient oublie de prendre une dose d'Eviplera et s'en aperçoit plus de 12 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Eviplera, il doit prendre un autre comprimé d'Eviplera avec de la nourriture. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d'Eviplera, il est inutile qu'il prenne une autre dose d'Eviplera avant l'heure habituelle de la prochaine prise.

Adaptation de la dose : Si Eviplera est co-administré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la co-administration de la rifabutine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Personnes âgées : Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale : Le traitement par Eviplera a entraîné une augmentation légère et précoce des taux de créatinine sérique moyens, qui sont restés stables dans le temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique Effets indésirables).

Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration quotidienne d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 mL/min). Cependant, les données de sécurité à long terme pour l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil qui entrent dans la composition d'Eviplera n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec l'association fixe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique : Les données concernant l'utilisation d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) : classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation de la dose d'Eviplera n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). Par conséquent, Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Si Eviplera est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité d'Eviplera chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Eviplera doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'avaler Eviplera entier, avec de l'eau. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé, car cela pourrait avoir des répercussions sur l'absorption d'Eviplera.

Contre indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Eviplera ne doit pas être administré en association avec les médicaments suivants car cela peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (due à l'induction de l'enzyme CYP3A ou à l'augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera :

•           les anticonvulsivants suivants : la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ;

•           les antimycobactériens suivants : la rifampicine, la rifapentine ;

•           les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ;

•           le glucocorticoïde systémique suivant : la dexaméthasone, sauf sous la forme d'un traitement en dose unique ;

•           le millepertuis (Hypericum perforatum).

Effets indésirables Eviplera

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'association de la rilpivirine avec la combinaison fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des patients naïfs de tout traitement (études de phase III C209 et C215). Le traitement en comprimé unique (single-tablet regimen - STR), Eviplera, a été étudié chez des patients en succès virologique ayant changé pour ce traitement après un traitement contenant un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (étude de phase III GS-US-264-0106) ou un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (étude de phase IIb GS-US-264-0111). Chez les patients naïfs de tout traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par le chlorhydrate de rilpivirine et l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (9 %), des vertiges (8 %), des rêves anormaux (8 %), des céphalées (6 %), des diarrhées (5 %) et des insomnies (5 %) (données groupées recueillies lors les études cliniques de phase III C209 et C215, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il n'a pas été identifié d'autres termes d'effets indésirables entre les semaines 48 et 96. Chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Eviplera a été considérée comme possible ou probable étaient une fatigue (3 %), des diarrhées (3 %), des nausées (2 %) et des insomnies (2 %) (données sur 48 semaines issues de l'étude de phase III GS-US-264-0106). Il n'a pas été identifié de nouveaux effets indésirables liés à Eviplera chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera dans les études cliniques GS-US-264-0106 et GS-US-264-0111. Dans ces études, le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d'autres agents antirétroviraux.

De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Eviplera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil et à l'emtricitabine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables Description de certains effets indésirables particuliers).

L'arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants d'Eviplera a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d'organe et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels d 'Eviplera sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Fréquence

Emtricitabine

Chlorhydrate de

rilpivirine

Fumarate de ténofovir

disoproxil

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent :

neutropénie

diminution du nombre de globules blancs, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquettes

Peu fréquent :

anémie3

Affections du système immunitaire :

Fréquent :

réaction allergique

Peu fréquent :

syndrome de

restauration immunitaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent :

augmentation du taux de cholestérol total (à jeun), augmentation du taux de cholestérol LDL (à jeun)

hypophosphatémie1

Fréquent :

hyperglycémie,

hypertriglycéridémie

diminution de l'appétit,

augmentation du taux de triglycérides (à jeun)

Peu fréquent :

hypokaliémie1

Rare :

acidose lactique2

Affections psychiatriques :

Très fréquent

insomnie

Fréquent :

insomnie, rêves

anormaux

dépression, rêves

anormaux, troubles du sommeil, humeur dépressive

Troubles du système nerveux :

Très fréquent :

céphalées

céphalées, vertiges

vertiges

Fréquent :

vertiges

somnolence

céphalées

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

diarrhée, nausées

nausées, augmentation

de l'amylase

pancréatique

diarrhée, vomissements, nausées

Fréquent :

élévation de l'amylase, y compris de l'amylase pancréatique, élévation des lipases sériques, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie

douleurs abdominales, vomissements, augmentation des lipases, gêne abdominale, sécheresse buccale

douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences

Peu fréquent :

pancréatite2

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent

augmentation des transaminases (ASAT et/ou ALAT)

Fréquent :

augmentation du taux sérique d'ASAT et/ou augmentation du taux sérique d'ALAT, hyperbilirubinémie

augmentation de la bilirubine

augmentation des transaminases (ASAT et/ou ALAT)

Rare :

stéatose hépatique2, hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent :

rash

Fréquent :

éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)3

rash

Peu fréquent :

angioedème4

Rare :

angioedème4

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent :

élévation de la créatine kinase

Peu fréquent :

rhabdomyolyse1, faiblesse musculaire1

Rare :

ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,4, myopathie1

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent :

augmentation de la créatinine, protéinurie

Rare :

insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)4, diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent :

asthénie

Fréquent :

douleur, asthénie

fatigue

1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.

2 Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables particuliers pour plus de précisions.

3 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.

4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'utilisation compassionnelle (n = 7 319).

Anomalies biologiques

Lipides : À la semaine 96 des études cliniques groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale, dans le bras rilpivirine, était de 5 mg/dL pour le cholestérol total (à jeun), de 4 mg/dL pour le cholestérol HDL (à jeun), de 1 mg/dL pour le cholestérol LDL (à jeun), et de -7 mg/dL pour les triglycérides (à jeun). À la semaine 48 de l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir pour Eviplera, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de -24 mg/dL pour le cholestérol total (à jeun), de -2 mg/dL pour le cholestérol HDL (à jeun), de -16 mg/dL pour le cholestérol LDL (à jeun) et de -64 mg/dL pour les triglycérides (à jeun).

Créatinine : Les données groupées des études de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement démontrent également que la créatinine sérique a augmenté et que le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine. La plupart des cas d'augmentation de la créatinine et de baisse du DFGe sont survenues au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dL (intervalle : -0,3 mg/dL à 0,6 mg/dL) pour la créatinine et

-13,3 mL/min/L,73 m2 (intervalle : -63,7 mL/min/L,73 m2 à 40,1 mL/min/L,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur entrée dans l'étude, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives parce qu'elles ne reflètent pas un changement concret du débit de filtration glomérulaire. Les variations de la créatinine et du DFGe observées à 48 semaines dans l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir pour Eviplera ont été comparables à celles observées dans les études C209 et C215.

Cortisol : Dans les études groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales du taux basal de cortisol de -19,1 (-30,85 ; -7,37) nmol/L dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29 ; 12,17) nmol/L dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol stimulés par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmol/L) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/L). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes, du cortisol basal et du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.

Description de certains effets indésirables particuliers

Insuffisance rénale : Eviplera pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d'emploi).

Interactions avec la didanosine : La co-administration d'Eviplera avec la didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.

Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose : Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont insuffisantes. L'utilisation d'Eviplera n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autre(s) population(s) particulière(s)

Personnes âgées : Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration d'Eviplera à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale : Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Eviplera (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



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