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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

EVOLTRA 1 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 4 Flacons de 20 ml

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 24.02.2010

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Clofarabine
laboratoire: Genzyme Europe BV

Solution à diluer pour perfusion IV
Toutes les formes

Indication

Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d'envisager une réponse durable. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients de < = 21 ans au moment du diagnostic initial (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

Posologie EVOLTRA 1 mg/ml Solution à diluer pour perfusion Boîte de 4 Flacons de 20 ml

Le traitement devra être mis en place et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de leucémies aiguës.
- Chez l'adulte (y compris chez le sujet âgé) : les données actuelles, ne permettent pas d'établir un profil concernant la sécurité et l'efficacité de la clofarabine chez le patient adulte (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Chez le patient pédiatrique : La dose recommandée est de 52 mg/m² de surface corporelle administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. La surface corporelle sera calculée à partir de la taille et du poids réels du patient mesurés avant le début de chaque cycle. Les cycles thérapeutiques seront répétés toutes les 2 à 6 semaines (à partir du premier jour du cycle précédent) après reconstitution d'une hématopoïèse normale (à savoir, un nombre absolu de neutrophiles > = 0,75 x 10puissance9/L) et un retour aux valeurs initiales des fonctions organiques. Une réduction de dose de 25% peut être légitime chez les patients souffrant de toxicités importantes (voir ci-dessous). L'expérience chez des patients recevant plus de 3 cycles thérapeutiques est actuellement limitée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent une réponse après 1 ou 2 cycles de traitement (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite du traitement chez des patients ne montrant aucune amélioration hématologique et/ou clinique après 2 cycles de traitement devra être pesé par le médecin traitant (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez l'enfant (poids < 20 kg) : Un temps de perfusion > 2 heures devra être envisagé afin d'aider à une réduction des symptômes d'anxiété et d'irritabilité et d'éviter toute concentration maximale de clofarabine excessive chez ce type de patient (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Chez l'enfant (âgé de < 1 an) : Aucune donnée concernant la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de la clofarabine n'est disponible chez le nourrisson. Par conséquent, il reste encore à établir une recommandation de posologie efficace et sûre pour ce type de patients.
- Chez le patient atteint d'insuffisance rénale : Il n'y a pas d'expérience chez l'insuffisant rénal (créatinine sérique > = 2 x LSN par rapport à l'âge), alors que la clofarabine est principalement éliminée par le rein. Par conséquent, il est contre-indiqué d'utiliser la clofarabine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique contre-indications) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). A ce jour, l'insuffisance des données sur la pharmacocinétique de la clofarabine chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine ne nous permet pas de préconiser une réduction de dose chez ce type de patients. Ces données limitées indiquent néanmoins que la clofarabine aurait tendance à s'accumuler chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique : Il n'y a pas d'expérience chez l'insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie constitue un organe-cible de la toxicité présumé. Par conséquent il est contre-indiqué d'utiliser la clofarabine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique contre-indications) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités hématologiques : Si le nombre absolu de neutrophiles n'est pas récupéré dans les 6 semaines suivant le début du cycle de traitement, une ponction/biopsie médullaire devra être effectuée afin de déterminer si la maladie est potentiellement réfractaire. En cas de leucémie persistante non évidente, il est recommandé que la dose du cycle suivant soit réduite de 25% par rapport à la dose précédente une fois un nombre absolu de neutrophiles > = 0,75 x 10puissance9/L récupéré. En cas de nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 10puissance9/L pendant une période supérieure à 4 semaines depuis le début du dernier cycle, il est recommandé de réduire de 25% la dose du cycle suivant.
- Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités non hématologiques :
. Evénements infectieux : En cas d'infection cliniquement significative développée par le patient, le traitement par clofarabine pourra être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit cliniquement contrôlée. Une fois l'infection contrôlée, le traitement pourra être repris avec administration de la dose totale. En cas d'apparition d'une seconde infection cliniquement significative, le traitement par clofarabine sera interrompu jusqu'à ce que l'infection soit cliniquement contrôlée puis potentiellement repris avec une réduction de dose de 25%.
. Evénements non infectieux : Si un patient souffre d'une ou plusieurs toxicités sévères (Critères de Toxicité CTC-NCI - Toxicités de Grade 3 excluant les nausées et les vomissements), le traitement sera différé jusqu'à disparition des toxicités et retour aux paramètres initiaux ou jusqu'à l'obtention d'un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d'une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d'administrer la clofarabine selon une réduction de dose de 25%.
- Si un patient souffre de la même toxicité sévère une deuxième fois, le traitement sera différé jusqu'à ce que l'on observe un retour de la toxicité aux paramètres initiaux ou jusqu'à l'obtention d'un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d'une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d'administrer la clofarabine selon une réduction de dose supplémentaire de 25%.
- Tout patient souffrant d'une toxicité sévère une troisième fois, d'une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (voir critères d'exclusions ci-dessus) ou d'une toxicité menaçant le pronostic vital ou invalidante (Toxicité de Grade 4 - Critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Mode d'administration : Evoltra 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion devra être dilué avant son administration (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). La posologie recommandée devra être administrée par perfusion intraveineuse, bien que le produit soit administré par cathéter veineux central au cours des études cliniques actuelles. Evoltra ne doit pas être mélangé ou administré de manière concomitante avec d'autres médicaments sur la même ligne de perfusion intraveineuse (voir rubrique incompatibilités).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la clofarabine ou à l'un des excipients (voir rubrique composition).
- Utilisation chez le patient atteint d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique sévère.
- L'allaitement sera interrompu avant, pendant et après le traitement par Evoltra : la possibilité que la clofarabine ou ses métabolites puissent passer dans le lait maternel humain reste inconnue. Le passage de la clofarabine dans le lait n'a pas fait l'objet d'études chez l'animal. Néanmoins, étant donné la possibilité de réactions indésirables graves pour le nouveau-né, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant, pendant et après le traitement par Evoltra.
DECONSEILLE :
- Chez l'enfant (âgé de < 1 an) : aucune donnée concernant la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de la clofarabine n'est disponible chez le nourrisson. Par conséquent, il reste encore à établir une recommandation de posologie efficace et sûre pour ce type de patients.
- Grossesse : il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la clofarabine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction comprenant une tératogénicité. La clofarabine est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Par conséquent, Evoltra ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue (à savoir, uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur aux risques encourus par le foetus). En cas de grossesse survenant au cours du traitement par clofarabine, la patiente devra impérativement être informée des dangers potentiels encourus par le foetus. Les femmes en âge de procréer et les hommes actifs sexuellement devront utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement.

Effets indésirables Evoltra

- Les informations suivantes ont été obtenues à partir de données issues d'études cliniques au cours desquelles 132 patients (> 1 et < 21 ans) souffrant soit de LAL, soit de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont reçu au moins une dose de clofarabine. 115 (87%) de ces patients ont reçu la dose de clofarabine recommandée de 52 mg/m²/jour, 14 patients ont reçu moins de 52 mg/m²/jour et 3 patients ont reçu plus de 52 mg/m²/jour.
- Les patients atteints de LAL ou de LAM au stade avancé ont pu souffrir d'affections médicales confondantes rendant la causalité des effets indésirables difficile à évaluer étant donné la diversité des symptômes liée à l'affection sous-jacente, à sa progression et à la co-administration de nombreux médicaments.
- Au moins un effet indésirable considéré comme lié à la clofarabine par l'investigateur de l'étude a été observé chez 129 patients (98% de la population totale). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : nausée (61% des patients), vomissements (61%), neutropénie fébrile (32%), céphalées (24%), pyrexie (21%), prurit (21%) et dermatite (20%). Bien qu'au moins un effet indésirable grave lié à la clofarabine ait été rapporté chez 76 patients (58%), seuls 2 ont arrêté le traitement à cause d'une réaction indésirable ; une hyperbilirubinémie a été observée chez les 2, l'un après avoir reçu une dose de 52 mg/m²/jour et l'autre après avoir reçu une dose de 70 mg/m²/jour de clofarabine. Le décès de 4 patients a néanmoins été attribué au traitement par clofarabine par l'investigateur de l'étude : un syndrome de fuite vasculaire aigu lié à la clofarabine ayant entraîné l'arrêt cardiaque d'un patient ; un patient est décédé de détresse respiratoire et de lésions hépatocellulaires ; un patient d'un choc septique et d'une défaillance multi-organique et un autre patient de défaillance multi-organique.
EFFETS INDESIRABLES CONSIDERES COMME LIES A LA CLOFARABINE ET RAPPORTES A DES FREQUENCES > = 1/100 (c'est-à-dire chez > 1/132 patients) au cours des études cliniques (Très fréquent > = 1/10 ; Fréquent > = 1/100 à < 1/10) :
- Infections et infestations :
Fréquent : Choc septique*, septicémie, bactériémie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, contamination de l'implant, candidose buccale.
- Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Fréquent : Syndrome de lyse tumorale*.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent : Neutropénie fébrile.
. Fréquent : Neutropénie.
- Affections du système immunitaire :
Fréquent : Hypersensibilité.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : Déshydratation, anorexie, diminution de l'appétit, perte pondérale.
- Affections psychiatriques :
. Très fréquent : Anxiété.
. Fréquent : Agitation, irritabilité, nervosité.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalées.
. Fréquent : Neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse, tremblements.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent : Surdité partielle.
- Affections cardiaques :
Fréquent : Epanchement péricardique*, tachycardie*.
- Affections vasculaires :
. Très fréquent : Rougeur de la face*.
. Fréquent : Hypotension*, hématomes.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : Syndrome de fuite capillaire*, tachypnée, épistaxis, dyspnée, toux.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Vomissements, diarrhée, nausées.
. Fréquent : Hématémèse, hémorragie buccale, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, saignements gingivaux, ulcération buccale, proctalgie, stomatite.
- Affections hépatobiliaires :
Fréquent : Ictère, hyperbilirubinémie*, augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT)* et de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : Dermatite, prurit.
. Fréquent : Dermatite exfoliatrice, pétéchie, contusion, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire,
exanthème généralisé, érythème, exanthème prurigineux, alopécie, éruption maculopapuleuse, trouble cutané, exfoliation localisée, rash érythémateux, hyperpigmentation cutanée, augmentation de la sudation, sécheresse cutanée.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : Douleur de la cage thoracique, douleurs osseuses, douleurs au cou et douleurs rachidiennes,
douleur dans les membres, myalgie, arthralgie.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent : Hématurie*.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : Pyrexie, inflammation muqueuse, fatigue.
. Fréquent : Défaillance multi-organique, douleurs, rigidité, oedème, oedème périphérique, modification de l'état mental, sensation de chaleur, sensation bizarre.
*voir ci-dessous.
- Effets indésirables liés à des infections et à des infestations : Quarante-cinq pour cent (45%) des patients avaient souffert d'une ou plusieurs infections persistantes avant la mise en place du traitement par clofarabine. Par contre, 81% des patients ont souffert d'au moins un effet indésirable de type infection ou infestation après avoir reçu de la clofarabine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). On a recensé 39 événements chez 22 patients sur 132 considérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels une infection de l'implant (1 événement), une septicémie (1 événement) et un choc septique [2 événements ; 1 décès (voir ci-dessus)] ont été considérés comme graves.
- Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SRIS) ou syndrome de fuite capillaire : Le SRIS, le syndrome de fuite capillaire ou le syndrome de lyse tumorale ont été rapportés comme les événements indésirables survenant chez 10% (13/132) des patients (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Ces événements ont été considérés comme liés à la clofarabine chez 11 patients : SRIS (2 événements, tous deux considérés comme graves), syndrome de fuite capillaire (3 événements, tous graves) et syndrome de lyse tumorale (7 événements, dont 4 graves).
- Evénements indésirables liés à des affections cardiaques : au moins un événement indésirable d'origine cardiaque a été rapporté chez 47% des patients. 15 événements apparus chez 12 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine. Aucun de ces événements n'a été considéré comme grave et l'événement le plus fréquemment rapporté était la tachycardie (7 événements ; voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). La majorité de ces événements (tachycardie) étaient néanmoins transitoires, avec un rythme sinusal et rapportés chez des patients ayant souffert d'anémie et/ou d'infections confondantes.
L'épanchement péricardique et la péricardite ont été rapportés chez 8% (10/132) des patients. Ces événements indésirables ont tous été évalués par la suite comme étant liés à la clofarabine : épanchement péricardique (9 événements ; dont 1 grave) et péricardite (1 événement ; non grave). Chez la majorité des patients (8/10), l'épanchement péricardique et la péricardite ont été jugés asymptomatiques et d'importance clinique légère ou nulle d'après l'examen échocardiographique. L'épanchement péricardique était lui cliniquement significatif chez 2 patients présentant un compromis hémodynamique associé.
- Evénements indésirables liés à des affections vasculaires : au moins un événement indésirable de type vasculaire a été rapporté chez 58% des patients. 26 événements apparus chez 24 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine. L'événement le plus fréquemment rapporté était la rougeur de la face (15 événements ; non graves) et l'hypotension (5 événements ; 1 considéré comme grave ; voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). La majorité de ces poussées hypotensives ont été rapportées par des patients atteints d'infections sévères confondantes.
- Evénements indésirables liés à des affections du rein et des voies urinaires : au moins un trouble rénal et urinaire a été rapporté chez 36% des patients. 5 événements indésirables apparus chez 4 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine. Aucun d'entre eux n'a été considéré comme grave : hématurie (4 événements) et insuffisance rénale aiguë (1 événement). En outre, 9 des 132 patients sous clofarabine ont montré au moins une créatininémie sévèrement élevée (taux de créatinine élevé de Grade 3 au moins - Critères CTC-NCI) et une créatinine sanguine élevée a été rapportée comme étant un événement indésirable non lié à la clofarabine à 2 occasions (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
- Evénements indésirables liés à des affections hépatobiliaires : le foie constitue un organe-cible potentiel de la toxicité de la clofarabine. Au moins un trouble hépatobiliaire a été rapporté chez 26% des patients (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi). 14 événements apparus chez 10 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels : cholécystite aiguë (1 événement), cholélithiase (1 événement), lésion hépatocellulaire [1 événement ; décès du patient (voir ci-dessus)] et hyperbilirubinémie [2 événements ; avec interruption du traitement (voir ci-dessus)] ont été considérés comme graves.
De plus, 55 des 129 patients sous clofarabine ont montré au moins des taux d'ALAT sévèrement élevés (Grade 3 au moins - critères CTC-NCI), 38 patients sur 102 ont montré des taux d'ASAT élevés et 19 patients sur 131 des taux de bilirubine élevés. Une augmentation des taux d'ALAT et une augmentation des taux d'ASAT, considérées comme des événements indésirables, ont été rapportées chacune à 2 occasions et une augmentation de la bilirubine sanguine a constitué un événement indésirable rapporté à 1 occasion. Ces 5 événements ont été considérés comme sévères et liés à la clofarabine. La majorité des augmentations d'ALAT et d'ASAT ont eu lieu au cours d'1 semaine d'administration de clofarabine et étaient transitoires (durée < 2 semaines en général). Bien que moins fréquentes, les augmentations de la bilirubine semblaient plus persistantes.



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