publicité

publicité

publicité

publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

EVOLTRA 1 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Clofarabine
laboratoire: Genzyme Europe BV

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 20 ml
Toutes les formes

Indication

Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d'envisager une réponse durable. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients de ≤ 21 ans au moment du diagnostic initial (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie EVOLTRA 1 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 20 ml

Le traitement devra être mis en place et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de leucémies aiguës.


Posologie


Population adulte (y compris chez le sujet âgé)
: les données actuelles, ne permettent pas d'établir un profil concernant la sécurité et l'efficacité de la clofarabine chez le patient adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Population pédiatrique
: La dose recommandée en monothérapie est de 52 mg/m 2 de surface corporelle administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. La surface corporelle sera calculée à partir de la taille et du poids réels du patient mesurés avant le début de chaque cycle. Les cycles thérapeutiques seront répétés toutes les 2 à 6 semaines (à partir du premier jour du cycle précédent) après reconstitution d'une hématopoïèse normale (à savoir, un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 x 10 9 /l) et un retour aux valeurs initiales des fonctions organiques. Une réduction de dose de 25 % peut être légitime chez les patients souffrant de toxicités importantes (voir ci-dessous). L'expérience chez des patients recevant plus de 3 cycles thérapeutiques est actuellement limitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent une réponse après 1 ou 2 cycles de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite du traitement chez des patients ne montrant aucune amélioration hématologique et/ou clinique après 2 cycles de traitement devra être évalué par le médecin traitant (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Chez l'enfant (poids < 20 kg)
: Un temps de perfusion > 2 heures devra être envisagé afin d'aider à une réduction des symptômes d'anxiété et d'irritabilité et d'éviter toute concentration maximale de clofarabine excessive chez ce type de patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Chez l'enfant (âgé de < 1 an)
: Aucune donnée concernant la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de la clofarabine n'est disponible chez le nourrisson. Par conséquent, il reste encore à établir une recommandation de posologie efficace et sûre pour ce type de patients.


Chez le patient atteint d'insuffisance rénale
: Les données limitées disponibles indiquent que la clofarabine peut s'accumuler chez les patients dont la clairance de la créatinine est diminuée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation de la clofarabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Contre-indications) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - <60 ml/min), la dose doit être réduite de 50 % (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique
: Il n'y a pas d'expérience chez l'insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie constitue un organe cible de la toxicité présumé. Par conséquent il est contre-indiqué d'utiliser la clofarabine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités hématologiques
: Si le nombre absolu de neutrophiles n'est pas récupéré dans les 6 semaines suivant le début du cycle de traitement, une ponction/biopsie médullaire devra être effectuée afin de déterminer si la maladie est potentiellement réfractaire. En cas de leucémie persistante non évidente, il est recommandé que la dose du cycle suivant soit réduite de 25 % par rapport à la dose précédente une fois un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 x 10 9 /l récupéré. En cas de nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 10 9 /l pendant une période supérieure à 4 semaines depuis le début du dernier cycle, il est recommandé de réduire de 25 % la dose du cycle suivant.


Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités non-hématologiques

Événements infectieux : En cas d'infection cliniquement significative développée par le patient, le traitement par clofarabine pourra être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit cliniquement contrôlée. Une fois l'infection contrôlée, le traitement pourra être repris avec administration de la dose totale. En cas d'apparition d'une seconde infection cliniquement significative, le traitement par clofarabine sera interrompu jusqu'à ce que l'infection soit cliniquement contrôlée puis potentiellement repris avec une réduction de dose de 25 %.


Événements non-infectieux : Si un patient souffre d'une ou plusieurs toxicités sévères (Critères de Toxicité CTC-NCI - Toxicités de Grade 3 excluant les nausées et les vomissements), le traitement sera différé jusqu'à disparition des toxicités et retour aux paramètres initiaux ou jusqu'à l'obtention d'un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d'une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d'administrer la clofarabine selon une réduction de dose de 25 %.


Si un patient souffre de la même toxicité sévère une deuxième fois, le traitement sera différé jusqu'à ce que l'on observe un retour de la toxicité aux paramètres initiaux ou jusqu'à l'obtention d'un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d'une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d'administrer la clofarabine selon une réduction de dose supplémentaire de 25 %.


Tout patient souffrant d'une toxicité sévère une troisième fois, d'une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (voir critères d'exclusions ci-dessus) ou d'une toxicité menaçant le pronostic vital ou invalidante (Toxicité de Grade 4 - Critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Mode d'administration


Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. La posologie recommandée devra être administrée par perfusion intraveineuse, bien que le produit soit administré par cathéter veineux central au cours des études cliniques actuelles. Evoltra ne doit pas être mélangé ou administré de manière concomitante avec d'autres médicaments sur la même ligne de perfusion intraveineuse (voir rubrique Incompatibilités).

Contre indications

Hypersensibilité à la clofarabine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Utilisation chez le patient atteint d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique sévère.

L'allaitement sera interrompu avant, pendant et après le traitement par Evoltra (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets indésirables Evoltra

Les informations suivantes sont basées sur des données issues d'études cliniques au cours desquelles 115 patients (> 1 et ≤ 21 ans) souffrant soit de LAL, soit de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont reçu au moins une dose de clofarabine à la posologie recommandée de 52 mg/m 2 par jour x 5. Les réactions indésirables sont énumérées par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent ≥ 1 /10) ; fréquent ( ≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( ≥ 1/1 000, <1/100) ; r are ( ≥ 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000)) dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables rapportés après commercialisation sont également inclus dans le tableau ci-dessous sous la catégorie de fréquence " indéterminée " (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.


Chez les patients atteints de LAL ou de LAM à un stade avancé la causalité des effets indésirables peut être difficile à évaluer étant donné la diversité des symptômes liée à l'affection sous-jacente, à sa progression et à la co-administration de nombreux médicaments.


La quasi totalité des patients (98 %) a présenté au moins un effet indésirable considéré comme lié à la clofarabine par l'investigateur de l'étude. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: nausée (61 % des patients), vomissements (59 %), neutropénie fébrile (35 %), céphalées (24 %), rash (21 %), diarrhée (20 %), prurit (20 %), pyrexie (19 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (15 %), fatigue (14 %), anxiété (12 %), inflammation muqueuse (11 %) et bouffées congestives (11 %). Soixante-huit patients (59 %) ont manifesté au moins un effet indésirable grave lié à la clofarabine. Un patient a arrêté le traitement en raison d'une hyperbilirubinémie de grade 4 considérée comme liée à la clofarabine, après avoir reçu une dose de 52 mg/m 2 /jour de clofarabine. Trois patients sont décédés suite à des effets indésirables considérés par l'investigateur de l'étude comme liés à la clofarabine : un de détresse respiratoire, lésions hépatocellulaires et syndrome de fuite capillaire ; un patient de sepsie à ERV et défaillance multiorganique et un patient de choc septique et défaillance multiorganique.

Réactions indésirables considérées comme liées à la clofarabine

et rapportées à des fréquences ≥ 1/100 (c'est à dire chez > 1/115 patients) au cours des études cliniques et après commercialisation

Infections et infestations

Fréque nt : choc septique*, sepsis, bactériémie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, candidose

buccale

Fréquence indéterminée : Colite C. difficile

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquent : syndrome de lyse tumorale*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile

Fréquent : neutropénie

Affections du système immunitaire

Fréquent : hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation

Fréquence indéterminée : hyponatrémie

Affections psychiatriques

Très fréquent : anxiété

Fréquent : agitation, instabilité psychomotrice, modification de l'état mental

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées

Fréquent : somnolence, neuropathie périphérique, paresthésie, vertiges, tremblements

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : hypoacousie

Affections cardiaques

Fréquent : épanchement péricardique*, tachycardie*

Affections vasculaires

Très fréquent : bouffées congestives*

Fréquent : hypotension*, syndrome de fuite capillaire,

hématomes

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : détresse respiratoire, épistaxis, dy spnée, tachypnée, toux

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : vomissements, nausées, diarrhée

Fréquent : hémorragie buccale, saignement des gencives, hématémèse, douleurs abdominales, stomatite, douleur de l'abdomen supérieur, proctalgie, ulcération buccale

Fréquence indéterminée : Pancréatite élévation de l'amylase et de la lipase sériques, entérocolite, colite neutropénique, inflammation du coecum

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie , ictère, maladi e veino-occlusive, augmentation des aminotransférases ALT* (alanine) et AST* (aspartate)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue, pyrexie, inflammation muqueuse Fréquent : défaillance multiorganique, syndrome de réponse inflammatoire systémique*, douleurs, frissons, irritabilité, oedème, oedème périphérique, sensations de chaleur, sensation de mal-être,

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, prurit

Fréquent : éruption maculopapulaire, pétéchies, érythème, rash prurigineux, exfoliation cutanée, rash généralisé, alopécie, hyperpigmentation cutanée,

cutanée, hyperhidrose

Fréquence indéterminée : Syndrome de Stevens

Johnson (SJS), syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Affections musculo-squelettiques et

systémiques

Fréquent : douleurs aux extrémités, myalgie, douleurs osseuses , douleurs de la paroi thoracique , arthralgie , douleurs au niveau du cou et du dos

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : hématurie*

Investigations

Fréquent : perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : contusions

* = voir ci-dessous

**Tous les effets indésirables survenant au moins deux fois (c.-à-d. 2 événements ou plus (1,7 %)) sont mentionnés dans ce tableau


Atteintes hématologiques et du système lymphatique :
les anomalies hématologiques les plus fréquemment observées chez les patients traités par clof arabine ont été : anémie (83,3 % ; 95/114), leucopénie (87,7 % ; 100/114), lymphopénie (82,3 % ; 93/113), neutropénie (63,7 % ; 72/113), et thrombopénie (80,7 % ; 92/114). La majorité de ces effets indésirables ont été de grade ≥ 3.

Lors du suivi post commercialisation, des cytopénies prolongées (thrombopénie, anémie, neutropénie et leucopénie) et des insuffisances médullaires ont été rapportées. Des événements hémorragiques ont été observés dans le contexte de thrombopénie. Des hémorragies, y compris des hémorragies cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires ont été rapportées et peuvent être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).


Affections vasculaires :
soixante-quatre patients sur 115 (55,7 %) ont présenté au moins un événement indésirable vasculaire. 23 patients sur 115 ont présenté un trouble vasculaire considéré comme lié à la clofarabine, les plus fréquemment rapportés étant les bouffées congestives (13 événements ; non graves) et l'hypotension (5 événements ; tous considérés comme graves ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Néanmoins, la majorité de ces poussées hypotensives ont été observées chez des patients atteints d'infections sévères confondantes.


Affections cardiaques :
au moins un événement cardiaque a été rapporté par 50 % des patients. 11 événements survenus chez 115 patients ont été considérés comme liés à la clofarabine mais aucun d'entre eux n'a été jugé grave et l'affection cardiaque la plus fréquemment rapportée était la tachycardie (35 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; chez 6,1 % des patients (7/115), la tachycardie a été considérée comme liée à la clofarabine. La plupart des événements indésirables d'origine cardiaque ont été observés au cours des 2 premiers cycles de traitement.


L'épanchement péricardique et la péricardite ont été rapportés chez 9 % (10/115) des patients. Trois de ces événements indésirables ont été évalués par la suite comme étant liés à la clofarabine : épanchement péricardique (2 événements ; dont 1 grave) et péricardite (1 événement ; non grave). Chez la majorité des patients (8/10), l'épanchement péricardique et la péricardite ont été jugés asymptomatiques et d'importance clinique légère ou nulle d'après l'examen échocardiographique. L'épanchement péricardique était lui cliniquement significatif chez 2 patients présentant un état hémodynamique précaire.


Infections et infestations :
Quarante-huit pour cent des patients présentaient une ou plusieurs infections persistantes avant le début du traitement par clofarabine. Au total, après traitement par clofarabine, 83 % des patients ont présenté au moins 1 infection, fongique, virale ou bactérienne (Cf. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). 21 événements (18,3 %) ont été considérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels une infection liée au cathéter (1 événement), une septicémie (2 événements) et un choc septique (2 événements ; 1 décès (Cf. ci-dessus)) ont été considérés comme graves.


Lors du suivi post commercialisation, des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale. Ces infections peuvent entraîner un choc septique, une insuffisance respiratoire, une insuffisance rénale et/ou une défaillance multiviscérale.


Affections du rein et des voies urinaires :
au moins un événement rénal ou urinaire a été rapporté chez 41 patients sur 115 (35,7 %). La toxicité rénale la plus fréquente chez les patients pédiatriques était l'augmentation du taux de créatinine. Un taux accru de créatinine de grade 3 ou 4 a été observé chez 8 % des patients. Des médicaments néphrotoxiques ou un syndrome de lyse tumorale avec ou sans hyperuricémie peuvent contribuer à une toxicité rénale (Cf. rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Une hématurie a été observée chez 13 % de l'ensemble des patients. Quatre événements indésirables rénaux survenus chez 115 patients ont été considérées comme liées à la clofarabine ; aucun n'a été jugé grave : hématurie (3 événements) et insuffisance rénale aiguë (1 événement) (Cf. rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Affections hépatobiliaires :
le foie constitue un organe cible potentiel de la toxicité de la clofarabine. 25,2 % des patients ont présenté au moins un événement hépatobiliaire (Cf. rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Six événements ont été considérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels : cholécystite aiguë (1 événement), cholélithiase (1 événement), lésion hépatocellulaire (1 événement ; décès du patient (voir ci-dessus)) et hyperbilirubinémie (1 événement ; avec interruption du traitement (voir ci-dessus)) a été considéré comme grave. Deux cas de maladie veino-occlusive (MVO) chez des patients pédiatriques (1,7 %) ont été considérés comme liés au médicament à l'étude.


Des cas de MVO hépatique d'issue fatale ont été rapportés lors du suivi post commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


De plus, 50 des 113 patients sous clofarabine ont présenté une élévation de grade ≥ 3 du taux d'ALAT, 36 patients sur 100 ont montré des taux d'ASAT élevés et 15 patients sur 114 des taux de bilirubine élevés. La majorité des augmentations d'ALAT et d'ASAT ont eu lieu dans les 10 jours ayant suivi l'administration de clofarabine et sont revenus à un grade ≤ 2 dans les 15 jours. Lorsque des données de suivi sont disponibles, la majorité des augmentations de la bilirubine revient à un grade ≤ 2 dans les 10 jours.


Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SRIS) ou syndrome de fuite capillaire :
le SRIS et le syndrome de fuite capillaire (signes et symptômes de libération de cytokine par ex., tachypnée, tachycardie, hypotension, oedème pulmonaire) ont été rapportés comme événements indésirables chez 5 % (6 sur 115) des patients pédiatriques (5 LAL, 1 LAM) (Cf. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Treize cas de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de fuite capillaire ou de SRIS ont été rapportés ; SRIS

(2 événements, tous deux considérés comme graves), syndrome de fuite capillaire (4 événements, dont 3 considérés comme graves et associés) et syndrome de lyse tumorale (7 événements, dont 6 considérés comme associés et 3 comme graves).

Des cas de syndrome de fuite capillaire, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés lors du suivi post commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Affections gastro-intestinales :

Des cas d'entérocolite, notamment de colite neutropénique, d'inflammation du coecum et de colite à C. difficile , ont été rapportés au cours du traitement par la clofarabine. L'entérocolite peut entraîner une nécrose, une perforation ou des complications septiques et peut être associée à une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient ou avaient récemment été traités avec de la clofarabine. D'autres affections exfoliatives ont également été rapportées.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



publicité