publicité

publicité

publicité

publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

GILENYA 05 mg gélule boîte de 7 plaquettes thermoformées de 1

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Immunologie
principes actifs: Fingolimod
laboratoire: Novartis Pharma SA

Indication

Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes suivants :

 

-     Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

ou

-     Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Posologie GILENYA 05 mg gélule boîte de 7 plaquettes thermoformées de 1

Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes suivants :

 

-     Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

ou

-     Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Contre indications

Syndrome d'immunodéficience connu.

Patients ayant un risque accru d'infections opportunistes, en particulier les patients présentant une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les patients immunodéprimés par un traitement antérieur).

Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).

Cancers diagnostiqués en évolution.

Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Gilenya

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

La population à partir de laquelle les données de sécurité de Gilenya ont été étudiées est issue de deux études cliniques de phases III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III contrôlée versus comparateur actif conduites chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente- récurrente. Elle comprend un total de 2 431 patients traités par Gilenya (0,5 mg ou 1,25 mg).

L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique contrôlée contre placebo de 2 ans au cours de laquelle 854 patients ont été traités par fingolimod (placebo, n = 418). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique contrôlée contre placebo de 2 ans au cours de laquelle 728 patients atteints de sclérose en plaques ont été traités par fingolimod (placebo : 355). Dans les données regroupant ces deux études, les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Gilenya 0,5 mg ont été des infections, un oedème maculaire et un bloc auriculo-ventriculaire transitoire à l'instauration du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) avec Gilenya 0,5 mg ont été : une grippe, une sinusite, des céphalées, une diarrhée, des dorsalgies, une élévation des enzymes hépatiques et une toux. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec Gilenya 0,5 mg ayant entraîné une interruption du traitement ont été des élévations des ALAT (2,2 %). Dans l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude d'un an conduite chez 849 patients traités par fingolimod dans laquelle l'interféron bêta-1a était le traitement comparateur, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux rapportés dans les études contrôlées contre placebo, en prenant en compte les durées d'études différentes.

Les effets indésirables rapportés avec Gilenya 0,5 mg dans les études D2301 (FREEDOMS) et D2309 (FREEDOMS II) sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Liste tabulée des effets indésirables

Infections et infestations

 

Très fréquent :

Grippe

 

Sinusite

Fréquent :

Infections à Herpes virus

 

Bronchite

 

Pityriasis versicolor

Peu fréquent :

Pneumonie

Fréquence

Infections à cryptocoques

indéterminée** :

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquent :

Carcinome basocellulaire

Rare*** :

Lymphome

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Lymphopénie

 

Leucopénie

Fréquence

Œdème périphérique

indéterminée*** :

 

Affections du système immunitaire

Fréquence

Réaction d'hypersensibilité y compris éruption cutanée, urticaire et

indéterminée*** :

angio-oedème à l'initiation du traitement

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

Dépression

Peu fréquent :

Humeur dépressive

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalées

Fréquent :

Sensation vertigineuse

 

Migraine

Rare* :

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Affections oculaires

 

Fréquent :

Vision trouble

Peu fréquent :

Œdème maculaire

Affections cardiaques

 

Fréquent :

Bradycardie

 

Bloc auriculo-ventriculaire

Très rare*** :

Inversion de l'onde T

Affections vasculaires

 

Fréquent :

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

Toux

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Diarrhée

Peu fréquent*** :

Nausées

Affections de la peau

et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Eczéma

 

                                           Alopécie

                                           Prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Très fréquent :

Dorsalgies

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Fréquent :

Asthénie

 

Investigations

Très fréquent :

Elévation des enzymes hépatiques (élévation des ALAT, gamma

 

Fréquent :

glutamyltransférase, aspartate aminotransaminase) Hypertriglycéridémie

 

Peu fréquent :

Diminution du taux de neutrophiles

 

       

*     Non rapportés dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence est basée sur une exposition estimée d'approximativement 10 000 patients au fingolimod dans l'ensemble des études cliniques.

**    Des infections à cryptocoques, incluant des cas isolés de méningites à cryptocoques, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

***  Effets indésirables issus de la notification spontanée et de la littérature.

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

Infections

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les taux globaux d'infections (65,1 %) à la dose de 0,5 mg ont été similaires à ceux observés avec le placebo. Cependant, les infections respiratoires basses, essentiellement des bronchites et dans une moindre mesure les infections herpétiques et les pneumonies, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Gilenya.

 

Des cas d'infection disséminée au virus de l'herpès, incluant des cas fatals, ont été rapportés, y compris à la dose de 0,5 mg.

 

Depuis la commercialisation, des cas d'infections avec des pathogènes opportunistes, notamment viraux (par ex. virus varicelle-zona [VZV], virus de John Cunningham [VJC] à l'origine de leucoencéphalopathies multifocales progressives, virus de l'herpès simplex [VHS]), fongiques (par ex. cryptocoques comprenant des méningites à cryptocoques) ou bactériens (par ex. mycobactéries atypiques), ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Œdème maculaire

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, 0,5 % des patients traités à la dose recommandée de 0,5 mg et 1,1 % des patients traités à la dose supérieure de 1,25 mg ont développé un oedème maculaire. La majorité des cas est survenue au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Certains patients présentaient une vision trouble ou une baisse d'acuité visuelle, mais d'autres étaient asymptomatiques et le diagnostic a été établi lors d'un examen ophtalmologique de routine. En général, l'oedème maculaire a régressé ou s'est résorbé spontanément après l'arrêt de Gilenya. Le risque de récidive après une nouvelle exposition n'a pas été évalué.

 

L'incidence de l'oedème maculaire est plus élevée chez les patients atteints de sclérose en plaques ayant des antécédents d'uvéite (17 % versus 0,6 % chez les patients sans antécédent d'uvéite).

Gilenya n'a pas été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques et de diabète, une maladie associée à un risque accru d'oedème maculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors des études cliniques en transplantation rénale dans lesquelles des patients diabétiques avaient été inclus, le traitement par fingolimod 2,5 mg et 5 mg a entraîné une multiplication par 2 de l'incidence de l'oedème maculaire.

 

Bradyarythmie

L'instauration du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire. Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, la diminution maximale de la fréquence cardiaque a été observée dans les 6 heures après l'instauration du traitement, avec une diminution de la fréquence cardiaque moyenne de 12-13 battements par minutes (bpm) avec Gilenya 0,5 mg. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 bpm a rarement été observée chez les patients traités par Gilenya 0,5 mg. La fréquence cardiaque moyenne tendait vers sa valeur initiale en un mois avec la poursuite du traitement. La bradycardie a été généralement asymptomatique, mais certains patients ont présenté des symptômes légers à modérés, incluant hypotension, sensations vertigineuses, fatigue et/ou palpitations, qui se sont résolus dans les 24 heures suivant l'instauration du traitement (voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG) a été détecté après l'instauration du traitement chez 4,7 % des patients sous fingolimod 0,5 mg, 2,8 % des patients sous interféron bêta-1a intramusculaire et 1,6 % des patients sous placebo. Un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré a été détecté chez moins de 0,2 % des patients sous Gilenya 0,5 mg. Depuis la commercialisation, des cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs ont été observés au cours de la période de surveillance de 6 heures suivant la première dose de Gilenya. Les patients ont récupéré spontanément. En général, les anomalies de la conduction observées tant dans les études cliniques que depuis la commercialisation ont été transitoires, asymptomatiques et se sont résolues dans les 24 heures suivant l'instauration du traitement. Bien qu'une intervention médicale n'ait pas été nécessaire chez la majorité des patients, un patient sous Gilenya 0,5 mg a reçu de l'isoprénaline pour un bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du deuxième degré de type Mobitz I.

 

Depuis la commercialisation, des cas isolés d'événements d'apparition retardée, dont un cas d'asystolie transitoire et un décès inexpliqué, sont survenus dans les 24 heures suivant la première prise. Ces cas ont été biaisés par la présence de traitements concomitants et/ou des pathologies préexistantes. La relation de causalité entre Gilenya et ces événements est incertaine.

 

Pression artérielle

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, Gilenya 0,5 mg a été associé à une augmentation moyenne d'environ 3 mm Hg de la pression systolique et d'environ 1 mm Hg de la pression diastolique, se manifestant un mois environ après le début du traitement. Cette augmentation a persisté avec la poursuite du traitement. Une hypertension a été rapportée chez 6,5 % des patients recevant fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. Depuis la commercialisation, des cas d'hypertension artérielle pouvant nécessiter un traitement par antihypertenseurs ou l'arrêt de Gilenya ont été rapportés dans le premier mois suivant l'instauration du traitement, ainsi que le premier jour de traitement (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Effets sur la pression artérielle).

 

Fonction hépatique

Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par Gilenya. Au cours des études cliniques, 8,0 % et 1,8 % des patients traités par Gilenya 0,5 mg ont présenté une élévation asymptomatique des taux sériques des ALAT ≥ 3 x LSN (limite supérieure de la normale) et ≥ 5 x LSN respectivement. Les élévations des transaminases hépatiques ont été observées à nouveau chez certains patients après la réintroduction du traitement, ce qui corrobore une relation avec le médicament. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n'importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d'entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques des ALAT sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l'arrêt de Gilenya. Chez un petit nombre de patients (10 patients recevant 1,25 mg, 2 patients recevant 0,5 mg) qui présentaient des élévations des ALAT ≥ 5 x LSN et qui ont poursuivi le traitement par Gilenya, les taux se sont normalisés en 5 mois environ (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Fonction hépatique).

 

Troubles du système nerveux

Au cours des études cliniques, de rares cas d'événements impliquant le système nerveux sont survenus chez des patients traités par fingolimod à doses élevées (1,25 mg ou 5,0 mg) dont des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques et des troubles neurologiques atypiques tels que des événements de type encéphalomyélite aigüe disséminée (ADEM).

 

Troubles vasculaires

Les rares cas d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont survenus chez des patients traités par fingolimod à des doses élevées (1,25 mg).

 

Système respiratoire

Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par Gilenya et sont ensuite restées stables. A 24 mois, la diminution en pourcentage du VEMS théorique par rapport aux valeurs initiales a été de 2,7 % sous fingolimod 0,5 mg et de 1,2 % sous placebo, différence qui a disparu après arrêt du traitement. Les diminutions de la DLCO à 24 mois ont été de 3,3 % sous fingolimod 0,5 mg et 2,7 % sous placebo.

 

Lymphomes

Des cas de lymphomes de différents types, incluant un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d'Eptein-Barr (EBV), ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation. L'incidence des cas de lymphomes (à cellules B et T) était plus importante dans les essais cliniques que celle attendue dans la population générale.

 

Syndrome hémophagocytaire

De très rares cas de syndrome hémophagocytaire (SHP) d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod dans un contexte d'infection. Le SHP est une maladie rare qui a été décrite en association à des infections, dans un contexte d'immunosuppression et dans certaines maladies auto-immunes.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.



publicité