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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

HALAVEN 0,44 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Eribuline
laboratoire: Eisai Limited

Solution injectable
Boîte de 1 Flacon de 2 ml
Toutes les formes

Indication

HALAVEN est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins un protocole de chimiothérapie pour le traitement du stade avancé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement antérieur, en situation adjuvante ou métastatique, doit avoir comporté une anthracycline et un taxane, sauf chez les patients ne pouvant pas recevoir ces traitements.

Posologie HALAVEN 0,44 mg/mL Solution injectable Boîte de 1 Flacon de 2 ml

HALAVEN doit être administré dans des services spécialisés dans l'administration de chimiothérapies cytotoxiques et uniquement sous la supervision d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation appropriée des médicaments cytotoxiques.


Posologie

La dose recommandée d'éribuline sous forme de solution prête à l'emploi est de 1,23 mg/m 2 qui doit être administrée en injection intraveineuse sur 2 à 5 minutes à J1 et J8 de chaque cycle de 21 jours.


Remarque :

Dans l'Union européenne, la dose recommandée fait référence à la substance active sous forme de base (éribuline). Le calcul de la dose individuelle à administrer à une patiente doit être basé sur le dosage de la solution prête à l'emploi qui contient 0,44 mg/ml d'éribuline et sur la recommandation posologique de 1,23 mg/m 2 . Les recommandations pour la diminution de la dose présentées ci-dessous sont également exprimées en dose d'éribuline à administrer sur la base du dosage de la solution prête à l'emploi.


Dans l'étude pivot EMBRACE, la publication de l'étude et dans certaines autres régions, par exemple les États-Unis et la Suisse, la dose recommandée est basée sur la forme sel (mésilate d'éribuline).

Les patientes peuvent présenter des nausées ou des vomissements. Un traitement anti-émétique prophylactique incluant les corticostéroïdes doit être envisagé.

Doses différées durant le traitement

- À J1 ou J8, l'administration de HALAVEN doit être différée dans les cas suivants :

- Nombre absolu de neutrophiles (PNN) < 1 x 10 9 /l.

- Plaquettes < 75 x 10 9 /l.

- Toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4.

Réduction de la dose durant le traitement

Le tableau suivant présente les recommandations concernant la réduction des doses lors de la reprise du traitement.


Recommandations pour la réduction des doses

Effet indésirable après une administration antérieure de HALAVEN

Dose d'éribuline recommandée

Hém atologique :

PNN < 0,5 x 10 9 /l persistant plus de 7 jours

0,97 mg/m 2

PNN < 1 x 10 9 /l compliquée par de la fièvre ou une infection

Plaquettes < 25 x 10 9 /l, thrombopénie

Plaquettes < 50 x 10 9 /l, thrombopénie compliquée par une hémorragie ou nécessitant une transfusion de sang ou de plaquettes

Non hématologique :

Tout événement de grade 3 ou 4 lors du précédent cycle

Réapparition de tout effet indésirable hématologique ou non, tel que précisé ci-dessus

Malgré la réduction à 0,97 mg/m 2

0,62 mg/m 2

Malgré la réduction à 0,62 mg/m 2

Envisager l'arrêt du traitement

Ne pas ré-augmenter la dose d'éribuline une fois qu'elle a été réduite.

Patients insuffisants hépatiques


Altération de la fonction hépatique en raison des métastases :

La posologie recommandée d'éribuline chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) est de 0,97 mg/m 2 administrée en intraveineuse sur 2 à 5 minutes à J1 et J8 d'une cure de 21 jours. La posologie recommandée d'éribuline chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est de 0,62 mg/m 2 administrée en injection intraveineuse sur 2 à 5 minutes à J1 et J8 d'un cycle de 21 jours.

L'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n'a pas été étudiée, mais la réduction de dose devrait être plus importante si l'éribuline est utilisée chez ces patients.


Altération de la fonction hépatique en raison d'une cirrhose :

Ce groupe de patients n'a pas été étudié. Les posologies ci-dessus peuvent être utilisées dans l'insuffisance légère et modérée, mais une surveillance étroite est recommandée car les doses pourraient nécessiter un réajustement.


Patients insuffisants rénaux


Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 40 ml/min) peuvent nécessiter une réduction de la dose. La posologie optimale chez ce groupe de patients n'a pas été déterminée. Il est recommandé de se montrer prudent et d'exercer une surveillance

étroite.


Aucune adaptation particulière de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, mais une surveillance étroite est préconisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Sujets âgés


Aucune adaptation particulière de la posologie en fonction de l'âge du patient n'est recommandée (voir rubrique Effets indésirables).


Population pédiatrique

Il n'y a pas de justification à l'utilisation de HALAVEN dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein.


Mode d'administration


La dose peut être diluée dans un volume pouvant atteindre 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Elle ne doit pas être diluée dans une solution de glucose à 5 % pour perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Avant l'administration, il convient de s'assurer de la présence d'un accès veineux périphérique de bonne qualité ou d'une voie veineuse centrale. Rien n'indique que l'éribuline mésylate puisse être irritante ou vésicante (création de vésicules). En cas d'extravasation, le traitement doit être symptomatique. Pour des informations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

- Allaitement.

Effets indésirables Halaven

Résumé du profil de sécurité


Les effets indésirables liés à HALAVEN les plus fréquemment rapportés sont une aplasie médullaire se manifestant par une neutropénie, une leucopénie, une anémie, une thrombopénie et des infections associées. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique préexistante a également été rapportée. Les toxicités gastro-intestinales, se manifestant par une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une constipation et une stomatite, sont des effets indésirables décrits. Les autres effets indésirables sont notamment : fatigue, alopécie, élévation des enzymes hépatiques, sepsis, et syndrome de douleur musculo-squelettique.


Liste tabulée des effets indésirables


Sauf indication contraire, le tableau indique les taux d'incidence des événements indésirables observés chez 1 503 patientes atteintes d'un cancer du sein et ayant reçu la dose recommandée dans cinq essais de phase II et deux essais de phase III.


Les catégories de fréquences sont définies ainsi : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000, < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante. Lorsque des effets de grade 3 ou 4 se sont produits, les fréquences réelles totales et celles des effets de grade 3 ou 4 sont indiquées.

Classe de système d'organe

Effets indésirables - tous les grades

Très fréquent (Fréquence %)

Fréquent (Fréquence %)

Peu fréquent (Fréquence %)

Rare

Infections et infestations

Infection urinaire (8,0 %)

(G3/4 : 0,5 %)

Pneumonie (1,2 %)

(G3/4 : 0,8 %)

Candidose orale

Herpès buccal

Infection des voies respiratoires supérieures Rhinopharyngite

Rhinite

Sepsis (0,5 %)

(G3/4 : 0,2 %) a

Sepsis

neutropé nique (0,1 %) (G3/4 : 0,1 %) Zona

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (57,0 %) (G3/4 : 49,7 %) Leucopénie (29,3 %) (G3/4 : 17,3 %)

Anémie (20,6 %)

(G3/4 : 2,0 %)

Lymphopénie (4,9 %) (G3/4 : 1,4 %)

Neutropénie fébrile (4,7 %) (G3/4 : 4,5 %) a Thrombopénie (4,3 %)

(G3/4 : 0,7 %)

Coagulation

intravasculaire

disséminée b

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit (21,9 %) (G3/4 : 0,7 %)

Hypokaliémie (6,1 %) (G3/4 : 1,7 %)

Hypomagnésémie (2,9 %) (G3/4 : 0,2 %) Déshydratation (2,8 %)

(G3/4 : 0,5 %)

Hyperglycémie Hypophosphatémie

Affections psychiatriques

Insomnie

Dépression

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique c (35,6 %) (G3/4 : 7,6 %)

Céphalées (17,2 %) (G3/4 : 0,8 %)

Dysgueusie

Sensation vertigineuse (7,9 %) (G3/4 : 0,5 %) Hypoesthésie

Léthargie

Neurotoxicité

Affections oculaires

Larmoiement excessif (6,0 %) (G3/4 : 0,1 %) Conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige

Acouphènes

Affections cardiaques

Tachycardie

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

Thrombose

veineuse profonde

Embolie pulmonaire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée (13,9 %) a

(G3/4 : 3,1 %)

Toux (13,6 %)

(G3/4 : 0,6 %)

Douleur oropharyngée

Épistaxis

Rhinorrhée

Pneumopathie

interstitielle

diffuse

Affections gastro­intestinales

Nausées (33,8 %) (G3/4 : 1,1 %)

Constipation (19,6 %) (G3/4 : 0,6 %)

Diarrhée (17,9 %)

(G3/4 : 0,8 %)

Vomissements

(17,6 %) (G3/4 : 0,9 %)

D ouleur abdominale

Stomatite (9,3 %) (G3/4 : 0,8 %)

Sécheresse buccale Dyspepsie (5,9 %)

(G3/4 : 0,2 %)

Reflux gastro-oesophagien Ulcération buccale Distension abdominale

Pancréatite b

Affections hépatobiliaires

Elévation des alanine aminotransférases (7,6 %)

(G3/4 : 2,1 %) d

Elévation des aspartate aminotransférases (7,4 %) (G3/4 : 1,5 %) Elévation des gamma-glutamyltransférases (1,8 %) (G3/4 : 0,9 %) Hyperbilirubinémie (1,5 %) (G3/4 : 0,3 %)

Hépatotoxicité (1,0 %)

(G3/4 : 0,6 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

Rash

Prurit (3,9 %) (G3/4 : 0,1 %)

Affections des ongles

Sueurs nocturnes

Sécheresse cutanée Erythème

Hyperhidrose

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

Angioedème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgies et myalgies (19,4 %) (G3/4 : 1,1 %) Dorsalgies (13,0 %) (G3/4 : 1,5 %)

Douleurs dans les extrémités (10,0 %) (G3/4 : 0,7 %)

Douleurs osseuses (9,6 %) (G3/4 : 1,7 %)

Spasmes musculaires (5,1 %) (G3/4 : 0,1 %)

Do uleur musculo-squelettique et douleur thoracique musculo-squelettique Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie

Hématurie Protéinurie Défaillance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue / asthénie (47,9 %) (G3/4 : 7,8 %)

Pyrexie (20,4 %)

(G3/4 : 0,6 %)

Inflammation des muqueuses (8,3 %) (G3/4 : 1,1 %) d Œdème périphérique Douleur Frissons

Douleur thoracique Syndrome pseudo-grippal

Investigations

Perte de poids (11,3 %)

(G3/4 : 0,3 %)

Perte de poids

a dont 1 ou 2 cas de grade 5

b notifications spontanées

c comprend les termes de neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, polyneuropathie, paresthésies, neuropathie périphérique sensitive, neuropathie sensitivomotrice périphérique et neuropathie démyélinisante.

d aucun grade 4


Effets indésirables sélectionnés


Neutropénie

La neutropénie observée était réversible et non cumulative ; le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours et le délai moyen avant résolution d'une neutropénie sévère (< 0,5 x 10 9 /l) était de 8 jours. Une numération des neutrophiles < 0,5 x10 9 /l ayant persisté plus de 7 jours s'est produite chez 13 % des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par l'éribuline dans l'étude EMBRACE. Une neutropénie sévère peut être corrigée par l'utilisation de G-CSF ou d'un équivalent à l'appréciation du médecin, conformément aux recommandations. Lors d'une étude de phase III, 18 % des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par l'éribuline ont reçu du G-CSF. La neutropénie a entraîné l'arrêt du traitement chez moins de 1 % des patientes recevant de l'éribuline.


Coagulation intravascualaire disséminée

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée ont été rapportés, généralement en association avec une neutropénie et/ou un sepsis.


Neuropathie périphérique

Parmi les 1 503 patientes atteintes de cancer du sein, l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du traitement par l'éribuline était la neuropathie périphérique (3,3 %). Le délai médian d'apparition d'une neuropathie de grade 2 était de 85,5 jours (après 4 cycles). L'apparition d'une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez 7,7 % des patientes atteintes d'un cancer du sein et traitées par l'éribuline. Lors des essais cliniques, le risque d'apparition de nouveaux symptômes ou d'aggravation de ces symptômes était similaire chez les patientes présentant une neuropathie préexistante et chez celles qui entraient dans l'étude sans cette affection. Chez les patientes présentant une neuropathie périphérique de grade 1 ou 2 préexistante, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 survenant pendant le traitement était de 14 %.


Hépatotoxicité

Des augmentations des taux d'enzymes hépatiques ont été observées après l'instauration du traitement par l'éribuline chez certaines patientes qui avaient des taux normaux ou anormaux avant le traitement. Ces élévations ont semblé survenir en début de traitement par l'éribuline, pendant le cycle 1 ou 2 chez la majorité de ces patientes, et bien qu'elles soient considérées comme étant probablement un phénomène d'adaptation par le foie au traitement par l'éribuline et non un signe de toxicité hépatique chez la plupart des patientes, une hépatotoxicité a également été rapportée.


Populations particulières


Sujets âgés

Lors des études, sur les 1 503 patientes atteintes de cancer du sein et traitées à la dose recommandée d'éribuline, 209 (13,9 %) étaient âgées de > 65 à 75 ans et 24 (1,6 %) avaient plus de 75 ans. Le profil de sécurité de l'éribuline chez les sujets âgés (> 65 ans) était comparable à celui observé chez les patientes de 65 ans et moins, à l'exception de l'asthénie/fatigue, dont l'incidence tendait à augmenter avec l'âge. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée dans la population de sujets âgés.


Patients insuffisants hépatiques

L'incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles était plus forte chez les patients ayant des taux d'ALAT ou ASAT > 3 x ULN. Bien que les données soient limitées, l'incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles était également plus forte chez les patients dont la bilirubine était > 1,5 x ULN (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).


Déclaration des effets indésirables suspectés


La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



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