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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

IBRUTINIB 140 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.01.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ibrutinib
laboratoire: Janssen Cilag

Gélule
Boîte de 120
Toutes les formes

Indication

Ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.

Ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou d'un lymphome lymphocytique (LL) en rechute ou réfractaire.

Posologie IBRUTINIB 140 mg Gélule Boîte de 120

Le traitement par ibrutinib doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Ibrutinib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.

Posologie

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La posologie recommandée d'ibrutinib pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules de 140 mg) une fois par jour.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) /Lymphome lymphocytique (LL)

La posologie recommandée d'ibrutinib pour le traitement de la LLC/LL est de 420 mg (trois gélules de 140 mg) une fois par jour.

Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé de réaliser les examens suivants :

• Numération formule sanguine avec taux de plaquettes.

• Examens sériques : créatinine, ASAT, ALAT, LDH et béta2microglobuline.

• Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.

Au cours du traitement, tous les mois pendant le 1er trimestre, puis ensuite tous les 3 mois ou plus fréquemment selon l'état clinique du patient, il est recommandé de réaliser les examens suivants :

• Numération formule sanguine avec taux de plaquettes.

• Examens sériques : créatinine, ASAT, ALAT, LDH et béta2microglobuline.

Il ne faut débuter le traitement que si :

• ASAT et ALAT < 2,5 X LSN

• Débit de filtration glomérulaire estimé (calculé selon la méthode de Cokroft-Gault) > 30 mL/min

• Numération des polynucléaires neutrophiles ≥ 750/mm3, sans facteur de croissance

• Plaquettes > 50 000/mm3, sans transfusion

Adaptation de la dose en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques Le traitement par ibrutinib doit être interrompu en cas :

• de survenue d'une toxicité non-hématologique de grade ≥ 3,

• d'une neutropénie de grade ≥ 3 avec infection ou fièvre,

• ou d'une toxicité hématologique de grade 4.

Dès que la toxicité sera revenue à un grade 1 ou à l'état initial chez ce patient, le traitement par ibrutinib pourra être réinstauré à la dose initiale.

En cas de récidive de la toxicité, la posologie devra être réduite d'une gélule (c'est-à-dire de 140 mg par jour). Une seconde réduction de dose de 140 mg pourra être envisagée si nécessaire. En cas de la persistance ou de la récidive de ces toxicités après deux réductions de dose, le traitement par ibrutinib devra être définitivement arrêté.

Les modifications de dose recommandées pour ces toxicités sont décrites ci-après:

Survenue d'une toxicité

Modification de la posologie après résolution ou retour à une toxicité de grade 1 pour le LCM

Modification de la posologie après résolution ou retour à une toxicité de grade 1 pour la LLC et le LL

Première apparition

reprendre à 560 mg par jour (soit 4 gélules)

reprendre à 420 mg par jour (soit 3 gélules)

Deuxième apparition

reprendre à 420 mg par jour (soit 3 gélules)

reprendre à 280 mg par jour (soit 2 gélules)

Troisième apparition

reprendre à 280 mg par jour (soit 2 gélules)

reprendre à 140 mg par jour (soit 1 gélule)

Quatrième apparition

arrêter ibrutinib définitivement

arrêter ibrutinib définitivement

Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante de médicaments agissant sur les CYP

Eviter l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. Préférer l'utilisation de médicaments entraînant une inhibition faible du CYP3A.

L'utilisation concomitante au long court d'inhibiteurs du CYP3A (par exemple, le ritonavir, l'indinavir, nelfinavir, le saquinavir, le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone) n'est pas recommandée.

En cas d'une utilisation à court terme (traitement de 7 jours ou moins) d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, des antifongiques et antibiotiques) l'interruption du traitement par ibrutinib doit être envisagée jusqu'à ce que le médicament inhibiteur du CYP3A soit arrêté.

La posologie d'ibrutinib devra être réduite à 140 mg (c'est à dire à une gélule par jour) si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A est envisagée (par exemple, fluconazole, darunavir, érythromycine, diltiazem, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprevir, crizotinib, imatinib, vérapamil, jus de pamplemousse et ciprofloxacine).

Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre son traitement par ibrutinib à l'heure habituelle, celui-ci doit être pris dès que possible le même jour, avec un retour à l'heure habituelle le jour suivant. Aucune gélule supplémentaire ne doit être prise par le patient pour compenser la dose oubliée.

Mode d'administration

Ibrutinib doit être administré par voie orale, une fois par jour avec un grand verre d'eau, environ une demi-heure avant ou 2 heures après un repas, si possible à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, sans être ouvertes, cassées ni mâchées. Ibrutinib ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'ibrutinib chez les enfants n'ont pas été établies.

Population âgée

Sur les 111 patients traités pour un LCM, 63% étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale sur l'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Des effets indésirables cardiaques (fibrillation auriculaire et l'hypertension), des infections (pneumonie et cellulite) et des troubles gastro­intestinaux (diarrhée et déshydratation) sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés. Parmi les 51 patients traités pour une LLC en rechute/réfractaire, 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, les profils de tolérance ont été comparables entre ces patients et les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Moins de 1% d'ibrutinib est éliminé par voie rénale. L'exposition d'ibrutinib n'est pas modifiée chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr)> 25 ml/min. Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min) ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Ibrutinib est métabolisé par le foie et une augmentation importante de l'exposition d'ibrutinib est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients ayant un taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT / SGOT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT / SGPT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient exclus des essais cliniques.

Les données sont insuffisantes pour recommander une dose d'ibrutinib chez les patients ayant une fonction hépatique altérée.

Contre indications

Hypersensibilité (telle que, les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) à l'ibrutinib ou à l'un des excipients listés dans la rubrique Composition.

Effets indésirables Ibrutinib

Résumé du profil de tolérance

Lymphome à cellules du manteau

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à ibrutinib dans l'étude clinique de phase 2 PCYC-1104-CA ayant inclus 111 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire, avec une durée médiane de traitement de 8,3 mois. Tous les patients ont reçu ibrutinib à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou intolérance.

Les évènements indésirables non-hématologiques survenant le plus fréquemment (≥ 20%) ont été diarrhée, fatigue, nausées, oedème périphérique, dyspnée, constipation, infection des voies respiratoires supérieures, vomissement et diminution de l'appétit.

Les évènements indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés ont été neutropénie, thrombopénie et anémie (voir Tableau 1).

Les évènements indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) ont été : neutropénie, thrombopénie, anémie, pneumonie, diarrhées, douleur abdominale et fibrillation auriculaire.

Les effets indésirables survenus au cours du traitement à un taux de 10% ou plus (fréquence sous traitement) dans l'étude de phase 2 PCYC-1104-CA (n = 111), où ibrutinib a été utilisé en monothérapie à la dose de 560 mg, sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables apparus sous traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥1/10). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 1 a été généré en utilisant la version 15.1 de MedDRA.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 10.0% des patients atteints d'un LCM en rechute ou réfractaire traités par ibrutinib à la dose de 560 mg dans l'étude 1104 (n=111)

Fréquence

Classe de système d'organes

Fréquence

Effet indésirable

Tous grades

Grades 3/4

(tous grades)

n (%)

n (%)

Infections et infestations

Très fréquent

Pneumonie

11,7

5,4

Infection des voies urinaires

14,4

2,7

Sinusite

14,4

0,9

Infection des voies respiratoires supérieures

26,1

0

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

18,9

17,1

Thrombopénie

20,7

11,7

Anémie

15,3

9,9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Déshydratation

13,5

3,6

Hyperuricémie

17,1

4,5

Diminution de l'appétit

22,5

1,8

Affections du système nerveux

Très fréquent

Sensation de vertige Céphalée

14,4
11,7

0 0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée

27,9

3,6

Epistaxis

10,8

0

Toux

18,0

0

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

53,2

5,4

Douleur abdominale

18,0

5,4

Vomissement

23,4

0

Stomatite

12,6

0,9

Constipation

27,9

0

Nausée

32,4

0,9

Dyspepsie

10,8

0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash

16,2

1,8

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Spasmes musculaires

14,4

0

Myalgie

14,4

0

Arthralgie

14,4

0

Douleur dans le dos

14,4

0,9

Douleurs aux extrémités

11,7

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Pyrexie

18,9

0,9

Fatigue

43,2

4,5

Asthénie

11,7

2,7

Œdème périphérique

29,7

1,8

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquent

Contusion

18,0

0

Effets indésirables graves

Dans l'étude de phase 2, des effets indésirables graves ont été rapportés chez 60,4 % des patients (fréquence sous traitement). Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients ont été fibrillation auriculaire (6,3%), pneumonie (5,4%), infection des voies urinaires (3,6%), douleur abdominale (2,7%), hématome sous-dural (2,7%), neutropénie fébrile (2,7%), insuffisance rénale aiguë (2,7%), oedème périphérique (2,7%) et pyrexie (2,7%). Des cas isolés de leucostase ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt et réduction posologique liés à des évènements indésirables

Quinze patients (13,5%) ont arrêté leur traitement en raison d'évènements indésirables dans l'étude de phase 2 PCYC-1104-CA (n = 111). Des évènements indésirables ayant conduit à une réduction posologique sont survenus chez 13,5% des patients.

Leucémie lymphoïde chronique/Lymphome lymphocytique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à ibrutinib dans une étude clinique de phase 1b/2 ayant inclus 51 patients atteints de LLC/LL, avec une durée médiane de traitement de 15,6 mois. Tous les patients ont reçu ibrutinib à la dose de 420 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou intolérance.

Les évènements indésirables non-hématologiques survenus le plus fréquemment (≥ 20%) chez les patients en rechute/réfractaires traités par ibrutinib à la dose de 420 mg (n = 51) ont été diarrhée, infection des voies respiratoires supérieures, fatigue, fièvre, oedème périphérique, arthralgie, constipation et contusion. Les évènements indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés ont été neutropénie, thrombopénie et anémie (voir Tableau 2).

Les évènements indésirables de grade 3/4 les plus fréquents ( ≥ 5%) ont été : neutropénie, pneumonie, thrombopénie, hypertension, neutropénie fébrile, déshydratation, fibrillation auriculaire, fatigue, asthénie, cellulite et sinusite.

Les effets indésirables apparus sous traitement dans l'étude de phase 1b/2 PCYC-1102-CA, conduite avec ibrutinib administré quotidiennement en monothérapie, survenus à un taux de 10,0 % ou plus (fréquence sous traitement) chez tous les patients atteints de LLC/LL précédemment traités ayant reçu ibrutinib à la dose de 420 mg (n=51) sont présentés dans le Tableau 2. Les effets indésirables apparus sous traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥1/10). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 2 a été généré en utilisant la version 15.1 de MedDRA.

Tableau 2: Effets indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 10.0% des patients ayant une LLC/LL en rechute ou réfractaire traités par ibrutinib à la dose de 420 mg dans l'étude 1102 (n=51)

Classe de système d'organes

Fréquence (Tous grades)

Effets indésirable

Tous grades

n (%)

Grades 3/4

n (%)

Infections et infestations

Très fréquent

Pneumonie

Infection des voies urinaires Sinusite

Infection des voies respiratoires supérieures

11,8

11,8

15,7

39,2

7,8

2,0

5,9

0

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Thrombopénie

Anémie

13,7

13,7

13,7

13,7

9,8

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit

15,7

2,0

Affections du système nerveux

Très fréquent

Sensation de vertige Céphalée

19,6

17,6

0

2,0

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

15,7

7,8

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Toux

Douleur oropharyngée

19,6

13,7

0

0

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Vomissement

Stomatite

Constipation

Nausée

Dyspepsie

58,8

17,6

15,7

21,6

19,6

11,8

3,9

2,0

0

2,0

2,0

0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Tendance ecchymotique Pétéchie

17,6

15,7

0

0

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Spasmes musculaires Arthralgie

17,6

23,5

2,0

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Pyrexie

Frissons

Fatigue

Asthénie

Œdème périphérique

23,5

11,8

33,3

11,8

21,6

2,0

0

5,9

5,9

0

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquent

Contusion

25,5

0

Effets indésirables graves

Dans l'étude de phase 1b/2, des effets indésirables graves (fréquences sous traitement) ont été rapportés chez 52,9% des patients. Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients ont été pneumonie (7,8%), fibrillation auriculaire (5,9%), cellulite (5,9%), sinusite (5,9%), bactériémie (3,9%), infection à Clostridium (3,9%), neutropénie fébrile (3,9%) et hématome sous-dural (3,9%). Des cas isolés de leucostase ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt et réduction posologique lié à des évènements indésirables

Cinq patients (10%) ont arrêté leur traitement en raison d'évènements indésirables dans l'étude de phase 1b/2 PCYC-1102-CA (n = 51). Des évènements indésirables ayant conduit à une réduction posologique sont survenus chez 11,8% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir Annexe D du PUT).



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