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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ICLUSIG 45 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ponatinib
laboratoire: Ariad Pharma

Comprimé pelliculé
Boîte de 1 Flacon de 30
Toutes les formes

Indication

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de

•    leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I •    ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Voir les rubriques Posologie et mode d'administration sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et Mises en garde et précautions d'emploi sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

Posologie ICLUSIG 45 mg Comprimé pelliculé Boîte de 1 Flacon de 30

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement.

Avant l'initiation du traitement par ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se pour suivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Posologie

La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Pour la dose standard de 45 mg une fois par jour, un comprimé pelliculé de 45 mg est disponible. Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

Envisager l'arrêt de ponatinib si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).

Il est probable que le risque d'événements vasculaires occlusifs soit dose-dépendant. Les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations formelles sur une réduction de dose (en l'absence d'événements indésirables) chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure. Si une réduction de la posologie est envisagée, les facteurs suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d'obtention d'une réponse cytogénétique et taux de transcrits BCR-ABL (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée.

Prise en charge des toxicités :

Des ajustements de la posologie ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d'effets indésirables sévères, le traitement doit être suspendu.

Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être ré­introduit et une augmentation de la dose, jusqu'à la dose journalière utilisée avant la survenue de l'effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué.

Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg.

Myélosuppression

Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie (PNN* < 1,0 x 10 9 /l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 10 9 /l) non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 1.

Tableau 1  Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression

PNN* < 1,0 x 10 9 /l

ou

plaquettes sanguines < 50 x 10 9 /l

Première apparition :

•   Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose initiale de

    45 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 10 9 /l et plaquettes sanguines

    ≥ 75 x 10 9 /l

Seconde apparition :

•   Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg

    dès que PNN ≥ 1,5 x 10 9 /l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 10 9 /l

Troisième apparition :

•   Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg

    dès que le PNN ≥ 1,5 x 10 9 /l et plaquettes sanguines

    ≥ 75 x 10 9 /l

*PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles

Occlusion vasculaire

En cas de suspicion d'un évènement occlusif artériel ou veineux chez un patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) après la résolution de l'événement occlusif artériel ou veineux.

L'hypertension peut favoriser le risque d'événements thrombotiques artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée.

Pancréatite

Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 2.

Tableau 2  Ajustements de la posologie en cas de pancréatit e et d'augmentation des taux de

            lipase/amylase

Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation asymptomatique du taux de lipase/amylase

Continuer de prendre Iclusig à la même dose.

Augmentation asymptomatique du taux de lipase/amylase de grade 3 ou 4 (> 2,0 x LSN*) uniquement

Survenue avec 45 mg :

• Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg

  dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN)

Survenue avec 30 mg :

• Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg

  dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN)

Survenue avec 15 mg :

• Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig

Pancréatite de grade 3

Survenue avec 45 mg :

• Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg

  dès le retour à un grade < grade 2

Survenue avec 30 mg :

• Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg

  dès le retour à un grade < grade 2

Survenue avec 15 mg :

• Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig

Pancréatite de grade 4

Interrompre définitivement le traitement par Iclusig.

*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

Patients âgés

Sur les 449 patients ayant participé à l'étude clinique d'enregistreme nt d'Iclusig, 155 (35%) avaient ≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Iclusig

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I de BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu'à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Au moment de la soumission du rapport d'étude, tous les patients encore inclus dans l'étude bénéficiaient d'un suivi minimum de 27 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 866 jours chez les patients atteints de LMC-PC, de 590 jours chez ceux atteints LMC-PA et de 86 jours chez ceux atteints de LMC-PB/LAL Ph+. L'intensité médiane de la dose reçue était de 36 mg, soit 80% de la dose de 45 mg prévue.

Les effets indésirables graves les plus fréquents > 1% (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pancréatite (5,6%), pyrexie (4,2%), douleurs abdominales (4,0%), infarctus du myocarde (3,6%), fibrillation auriculaire (3,3%), anémie (3,3%), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1%), neutropénie fébrile (2,9%), insuffisance cardiaque (2,0%), augmentation du taux de lipase (1,8%), dyspnée (1,6%), diarrhée (1,6%), diminution du nombre de neutrophiles (1,3%), pancytopénie (1,3%) et épanchement péricardique (1,3%).

Des effets indésirables occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 6,7%, 5,6% et 5,1% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables occlusifs veineux graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 4,5% des patients.

Dans l'ensemble, les effets indésirables les plus fréquents ( ≥ 20%) observés ont été : une diminution du nombre de plaquettes, une éruption cutanée transitoire, une sécheresse cutanée et des douleurs abdominales.

Des effets indésirables occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 9,6%, 7,3% et 6,9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables occlusifs veineux (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5,0% des patients. Des effets indésirables occlusifs artériels et veineux (graves et non graves) ont été observés chez 23% des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 18% des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement.

L'incidence des événements indésirables associés au traitement et ayant entraîné son interruption était de 14% dans le groupe LMC-PC, de 7% dans le groupe LMC-PA et de 4% dans celui des LMC-PB/LAL Ph+.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont présentés dans le Tableau 3. Les catégories de fréquence sont : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/ 100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+; fréquence rapportée selon l ' incidence des événements apparus sous traitement

Système classe-organe Fréquence Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

In fection des voies respiratoires

hautes

Fréquent

Pneumonie, septicémie, folliculite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, thrombopénie, neutropénie

Fréquent

Pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie

Très fréquent

Perte de l'appétit

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Déshydratation, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridé mie,

hypokaliémie, perte de poids

Peu fréquent

Syndrome de lyse tumorale

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées étourdissements

Fréquent

Accident vasculaire cérébral,

infarctus cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine,

hyperesthésie, hypoesthésie,

paresthésie, accident ischémique transitoire

Peu fréquent

Sténose de l'artère cérébrale

Affections oculaires

Fréquent

Vue trouble sécheresse oculaire , oedème périorbitaire, oedème

palpébral

Peu fréquent

Thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, oc clusion de l'artère rétinienne,

troubles visuels

Affections cardiaques

Fréquent

Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique,

fib rillation auriculaire, fraction

d'éjection diminuée

Peu fréquent

Ischémie myocardique, syndrome coronarien aigu, gêne cardiaq ue, cardiomyopathie ischémique,

spasme artériel coronarien, dysfonctionnement du ventricule gauche, flutter auriculaire

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

Fréquent

Artériopathie oblitérante

périphérique, ischémie

périphérique, sténose des artè res périphériques, claudication

intermittente, thrombose veineuse

profonde, bouffées de chaleur,

bouffées vasomotrices

Peu fréquent

Altération de la circulation

périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose

veineuse

Système classe-organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, toux

Fréquent

Embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleur abdominale, diarrhée, vomissement, constipation, nausée,

taux de lipase augmenté

Fréquent

Pancréatite, amylasé mie augmentée, reflux gastro-eosophagien,

stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale,

sécheresse buccale

Peu fréquent

Hémorragie gastrique

Affections hépato-biliaires

Très fréquent

Alanine aminotransférase

augmentée, aspartate

aminotransférase augmentée

Fréquent

Bilirubinémie augmentée,

phosphate alcaline sanguine augmentée,

gamma-glutamyltransférase

augmentée

Peu fréquent

Hépatotoxicité, j aunisse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée transitoire,

sécheresse cutanée

Fréquent

Prurit transitoire, éruption cutanée e xfoliative, érythème, alopécie,

prurit, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies , ecchymoses, peau douloureuse, dermatite exfoliative

Affections musculo-squelettiques

et systémiques

Très fréquent

Douleurs osseuses, arthralgie,

my algie, douleurs des extrémité s, douleur dorsale, spasmes

musculaires

Fréquent

Douleur musculo-squelettique,

douleur cervicale, douleur

thoracique musculo-squelettique

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, asthénie, oedème

périphérique, pyrexie, douleur

Fréquent

Frissons, maladie pseudo-grippale, douleur thoracique autre que

cardiaque, masse, oedème du visage

Description d'effets indésirables sélectionnés

Occlusion vasculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi)

Des cas graves d'occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements vasculaires occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Myélosuppression

Une myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC (voir Tableau 4). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes.

L'interruption du traitement due à une myélosuppression n'était pas fréquente (thrombocytopénie 4,5%, neutropénie et anémie < 1% pour chacune).

Tableau 4 Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez ≥ 2% des patients, tous groupes pathologiques confondus

Analyse de laboratoire Tous patients confondus (N = 449) (%) LMC-PC (N = 270) (%) LMC-PA (N = 85) (%) LMC-PB/LAL Ph+ (N = 94) (%)

Hématologie

Thrombocytopé nie (diminution du nombre de plaquettes sanguines) 40 35 49 46
Neutr opénie (diminution du nombre de PNN) 34 23 52 52
Leuc opénie (diminution du nombre de leucocytes) 25 12 37 53
Anémie (diminution du taux d'Hb) 20 8 31 46
Lymphopénie 17 10 25 28

Biochimie

Augmentation du taux de lipase 13 12 13 14
Diminution du taux de phosphore 9 9 12 9
Augmentation du taux de glucose 7 7 12 1
Augmentation du taux d'ALT 6 4 8 7
Diminution du taux de sodium 5 5 6 2
Augmentation du taux d'AST 4 3 6 3
Augmentation du taux de potassium 2 2 1 3
Augm entation du taux de phosphatase alcaline 2 1 4 2
Bilirubine 1 < 1 2 1
Diminution du taux de potassium 2 < 1 5 2
Augmentation du taux d'amylase 3 3 2 3
Diminution du taux de calcium 1 < 1 2 1
ALT = alanine aminotransférase, PNN = nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, AST = aspartate aminotransférase, Hb = hémoglobine. *Selon les Critères communs de terminologie pour les effets i ndésirables (CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.0.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



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