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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

INCIVO 375 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.10.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Télaprévir
laboratoire: Janssen Cilag Internat NV

Comprimé pelliculé
Boîte de 1 Flacon de 42
Toutes les formes
1 165,62€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 1 166,44 €

Indication

INCIVO, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1, chez les patients adultes ayant une maladie hépatique compensée (y compris ceux ayant une cirrhose) :

- soit naïfs de traitement ;

- soit ayant préalablement été traités par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine, y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie INCIVO 375 mg Comprimé pelliculé Boîte de 1 Flacon de 42

Le traitement par INCIVO doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

Une dose de 1 125 mg d'INCIVO (trois comprimés pelliculés de 375 mg) doit être prise par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture. Autrement, il est possible de prendre une dose de 750 mg (deux comprimés de 375 mg) par voie orale toutes les 8 heures avec de la nourriture. La dose quotidienne totale est de 6 comprimés (ou 2 250 mg). Prendre INCIVO sans nourriture ou sans respecter l'intervalle de temps entre deux doses peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique d'INCIVO.

INCIVO doit être administré en association avec la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou -2b. Pour le choix du peginterféron alfa-2a ou -2b veuillez consulter les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques au peginterféron alfa et à la ribavirine, les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments doivent être consultés.

Durée du traitement - Adultes naïfs de traitement et rechuteurs à un précédent traitement Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines.

- Les patients avec un taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 reçoivent 12 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 24 semaines.

- Les patients avec un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4 ou à la semaine 12 reçoivent 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 48 semaines.

- Chez tous les patients ayant une cirrhose, indépendamment de l'obtention de l'indétectabilité de l'ARN du VHC (cible non détectée) aux semaines 4 ou 12, 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, sont recommandées, soit une durée totale de traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12 afin de déterminer la durée du traitement. Dans les études de phase 3, une technique sensible par PCR en temps réel avec une limite de quantification de 25 UI/ml et une limite de détection de 10-15 UI/ml a été utilisée pour déterminer si les taux d'ARN du VHC étaient indétectables (cible non détectée) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Un ARN du VHC détectable mais en dessous du seuil inférieur de quantification ne doit pas être considéré comme " indétectable " (cible non détectée) pour décider de la durée du traitement car ceci pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechute plus élevés. Voir le tableau 1 pour les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

Durée du traitement - Adultes préalablement traités répondeurs partiels ou répondeurs nuls au précédent traitement

Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines, suivi d'un traitement par peginterféron alfa et ribavirine seuls (sans INCIVO) pour une durée totale de traitement de 48 semaines.

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12. Voir le tableau 1 pour des recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

Chez tous les patients

Dans la mesure où les patients ayant des réponses virales insuffisantes ont très peu de chance d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS), il est recommandé d'arrêter le traitement chez les patients ayant des taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 (se reporter au tableau 1).

Tableau 1 : Recommandations pour l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

Médicaments

ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 de traitementa

ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 12 de traitementa

INCIVO

Arrêt définitif

Fin du traitement par INCIVO

Peginterféron alfa et ribavirine

Arrêt définitif

a traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Ces recommandations peuvent ne pas avoir la même applicabilité lorsqu'une phase de traitement initiale par peginterféron alfa et ribavirine a été utilisée avant le début du traitement par INCIVO (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans les études de phase 3, aucun des patients ayant un taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 n'a atteint une RVS lors de la poursuite du traitement par peginterféron alfa et ribavirine. Parmi les patients naïfs de traitement dans les études de phase 3, 4 patients sur16 (25%) ayant un taux d'ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 4 ont obtenu une RVS. Parmi les patients ayant un taux d'ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 12, 2 patients sur 8 (25%) ont obtenu une RVS.

Chez les répondeurs nuls à un précédent traitement, la réalisation d'un dosage supplémentaire de l'ARN du VHC entre les semaines 4 et 12 doit être envisagée. Si la concentration d'ARN du VHC est > 1 000 UI/ml, INCIVO, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés.

Chez les patients recevant un traitement d'une durée totale de 48 semaines, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24 ou à la semaine 36.

INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine pour éviter un échec thérapeutique.

Afin d'éviter un échec thérapeutique, il ne faut pas réduire la dose d'INCIVO ni interrompre le traitement.

Si le traitement par INCIVO est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante, il ne doit pas être réintroduit.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) du peginterféron alfa et de la ribavirine pour les recommandations concernant la modification de la posologie, l'interruption, l'arrêt ou la reprise de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour une administration deux fois par jour : en cas d'oubli d'une dose d'INCIVO dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Pour une administration toutes les 8 heures : en cas d'oubli d'une dose d'INCIVO dans les 4 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 4 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr ≤ 50 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients non infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au télaprévir n'a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucune adaptation posologique d'INCIVO n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale.

Aucune donnée clinique concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients sous hémodialyse n'est disponible.

Se reporter aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min.

Insuffisance hépatique

INCIVO n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C, score ≥ 7) ou une maladie hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie, et/ou ictère autre que le syndrome de Gilbert, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune adaptation posologique d'INCIVO n'est nécessaire lorsqu'il est administré à des patients atteints d'hépatite C ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6).

Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, qui sont contre-indiqués en cas de score de Child-Pugh ≥ 6.

Sujets âgés

Les données cliniques concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés en entier (c'est-à-dire sans les mâcher, les croquer ou les dissoudre).

Contre indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Administration concomitante avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent l'alfuzosine, l'amiodarone, le bépridil, la quinidine, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle (la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, le sildénafil ou le tadalafil (uniquement lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire) la quétiapine et le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale ( voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).

Administration concomitante avec les antiarythmiques de classe Ia ou III, à l'exception de la lidocaïne par voie intraveineuse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante d'INCIVO avec des substances actives qui induisent fortement le CYP3A, par exemple la rifampicine, le millepertuis ( Hypericum perforatum ), la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital et pouvant entraîner ainsi une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité d'INCIVO.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus d'informations sur leurs contre-indications, INCIVO devant être administré en association avec ces deux médicaments.

Effets indésirables Incivo

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil général de sécurité d'emploi d'INCIVO est basé sur les données des essais cliniques de phase 2 et 3 (contrôlés et non contrôlés) qui ont inclus 3 441 patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterferon alfa et la ribavirine, et des effets indésirables rapportés spontanément après sa commercialisation.

INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Se reporter à leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif pour les effets indésirables qui leur sont associés.

L'incidence des effets indésirables (EI) d'intensité modérée ou plus ( ≥ Grade 2) était plus élevée dans le groupe INCIVO que dans le groupe placebo.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 2 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incidence ≥ 5%) étaient : anémie, éruption cutanée, prurit, nausées et diarrhée.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 3 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incidence ≥ 1%) étaient : anémie, éruption cutanée, thrombopénie, lymphopénie, prurit et nausées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les EI liés à INCIVO sont présentés dans le tableau 3.

Les EI sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les EI sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 : Effets indésirables d'INCIVO (associé au peginterféron alfa et à la ribavirine) chez des patients infectés par le VHC, lors des essais cliniques a et après commercialisation

Classe de système d'organes

Catégorie de fréquence

Effets indésirables

INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine en association thérapeutique

Infections et infestations

fréquent

candidose orale

Affections hématologiques et du système lymphatique

très fréquent

anémie

fréquent

thrombopénieb, lymphopénieb

Affections endocriniennes

fréquent

hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

hyperuricémieb, hypokaliémieb

peu fréquent

goutte

Affections du système nerveux

fréquent

dysgueusie, syncope

Affections oculaires

peu fréquent

rétinopathie

Affections gastro-intestinales

très fréquent

nausées, diarrhée, vomissements, hémorroïdes, proctalgie

fréquent

prurit anal, hémorragie rectale et fissure anale

peu fréquent

proctite

Affections hépatobiliaires

fréquent

hyperbilirubinémieb

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

très fréquent

prurit, éruption cutanée

fréquent

eczéma, gonflement du visage, éruption cutanée exfoliative

peu fréquent

DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), urticaire

rare

syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell et érythème polymorphe

Affections du rein et des voies urinaires

peu fréquent

augmentation de la créatinine plasmatiqueb , azotémie pré-rénale avec ou sans insuffisance rénale aigüe

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fréquent

oedème périphérique, goût du produit anormal

a les études de phase 2 et de phase 3 contrôlées versus placebo (données compilées) ont inclus 1346 patients infectés par le VHC.

b les taux d'incidence sont basés sur le nombre d'événements indésirables rapportés (pour plus d'informations, voir " Anomalies de laboratoire " ci-dessous)

Dans l'analyse d'une autre étude, l'étude C211, le profil de sécurité d'emploi de l'association médicamenteuse comportant INCIVO à la dose de 1 125 mg deux fois par jour était similaire à celui obtenu chez des patients recevant l'association médicamenteuse comportant INCIVO à la dose de 750 mg toutes les 8 heures. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée.

Anomalies de laboratoire

Une sélection des anomalies de laboratoire d'intensité modérée ou plus ( ≥ grade 2), issues des données compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation par rapport à l'état initial et considérées comme des EI observés chez des patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association, est présentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 4 : Sélection des anomalies de laboratoire (DAIDSa Grade ≥ 2) issues des données compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation par rapport à l'état initial et considérées comme des effets indésirables chez des patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association.

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Augmentation b

acide urique

17,9%

(10,1-12,0 mg/dl)

4,6%

(12,1-15,0 mg/dl)

1,1%

(> 15,0 mg/dl)

bilirubine

13,6%

(1,6-2,5 x LSN)

3,6%

(2,6-5,0 x LSN)

0,3%

(> 5,0 x LSN)

cholestérol total

15,4%

(6,20-7,77 mmol/l

240-300 mg/dl)

2,0%

(> 7,77 mmol/l

> 300 mg/dl)

NA

lipoprotéine de basse densité

6,9%

(4,13-4,90 mmol/l

160-190 mg/dl)

2,5%

( ≥ 4,91 mmol/l

≥ 191 mg/dl)

NA

créatinine

0,9% (1,4-1,8 x LSN)

0,2%

(1,9-3,4 x LSN)

0%

(> 3,4 x LSN)

Diminutionb

hémoglobine

27,0%

(9,0-9,9 g/dl

ou toute diminution de

3,5-4,4 g/dl)

51,1%

(7,0-8,9 g/dl

ou toute diminution ≥ 4,5 g/dl)

1,1%

(< 7,0 g/dl)

nombre de plaquettes

24,4%

(50 000-

99 999/mm3)

2,8%

(25 000-

49 999/mm3)

0,2%

(< 25 000/mm3)

nombre absolu de lymphocytes

13,1%

(500-599/mm3)

11,8%

(350-499/mm3)

4,8%

(< 350/mm3)

potassium

1,6%

(2,5-2,9 mEq/l)

0%

(2,0-2,4 mEq/l)

0%

(< 2,0 mEq/l)

NA = non applicable

a Le tableau DAIDS ("Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events" ; version 1.0, décembre 2004) a été utilisé dans la compilation des bases de données de laboratoire.

b L'incidence a été calculée à partir du nombre de patients pour chaque paramètre.

La majorité des paramètres de laboratoire sont revenus aux valeurs observées avec le peginterféron alfa et la ribavirine à la semaine 24, à l'exception du nombre de plaquettes, resté à des taux inférieurs à ceux observés avec le peginterféron alfa et la ribavirine jusqu'à la semaine 48 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des élévations de l'uricémie sont très fréquemment observées au cours du traitement par INCIVO associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Après la fin du traitement par INCIVO, les taux d'acide urique diminuent généralement au cours des 8 semaines suivantes et sont comparables à ceux observés chez les patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls.

Description d'effets indésirables particuliers

Eruption cutanée

Des réactions cutanées sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être fatales, ont été rapportées lors du traitement par INCIVO en association, incluant des cas de DRESS, de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité des éruptions cutanées ont augmenté lorsqu'INCIVO était associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Au cours du traitement par INCIVO, des éruptions cutanées (tous grades confondus) ont été rapportées chez 55% des patients ayant reçu INCIVO en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et chez 33% des patients ayant reçu uniquement le peginterféron alfa et la ribavirine.

Plus de 90% des éruptions cutanées étaient d'intensité légère ou modérée. L'éruption cutanée rapportée au cours du traitement par INCIVO en association a été évaluée comme étant de type prurigineux, eczémateux, et recouvrant moins de 30% de la surface corporelle. La moitié des cas d'éruptions cutanées ont débuté au cours des 4 premières semaines, mais l'éruption cutanée peut survenir à tout moment au cours du traitement par INCIVO en association. L'arrêt du traitement par INCIVO en association n'est pas requis en cas d'éruption cutanée légère ou modérée.

Pour les recommandations sur la surveillance des éruptions cutanées et sur l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés à la recherche de signes d'aggravation; toutefois, l'aggravation était peu fréquente (moins de 10%). Dans les essais cliniques, la majorité des patients ont reçu des antihistaminiques et des corticoïdes locaux. Une amélioration des éruptions cutanées survient après la fin du traitement ou l'interruption du traitement par INCIVO; cependant la disparition des éruptions cutanées peut prendre plusieurs semaines.

Anémie

Dans les essais de phases 2 et 3 contrôlés versus placebo, une anémie (tous grades confondus) a été rapportée chez 32,1% des patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine et chez 14,8% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des réductions de la dose de ribavirine ont été réalisées pour la prise en charge de l'anémie. 21,6% des patients recevant INCIVO en association ont requis une réduction de la dose de ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 9,4% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) n'étaient généralement pas autorisés, et n'ont été utilisés que chez 1% des patients dans les essais cliniques de phase 2 et 3. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, des cas de transfusions ont été rapportés durant la phase de traitement par INCIVO/placebo chez 2,5% des patients recevant INCIVO en association et chez 0,7% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les taux de transfusion pendant toute la période de l'étude étaient respectivement, de 4,6% et 1,6%. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 1,9% des patients ont arrêté INCIVO seul et 0,9% ont arrêté INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 0,5% des patients recevant uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Signes et symptômes anorectaux

Dans les essais cliniques, la majorité de ces événements (par ex. hémorroïdes, inconfort ano-rectal, prurit anal et sensation de brûlure anale) étaient d'intensité légère à modérée, très peu ont conduit à un arrêt du traitement et ils ont disparu après la fin de la prise d'INCIVO.

Patients co-infectés par le VIH-1

Le profil de sécurité d'emploi d'INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 (n = 38), qu'ils soient non traités par un antirétroviral ou traités par l'éfavirenz associé au fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine, était similaire au profil de sécurité d'emploi chez les patients mono-infectés par le VHC. Les patients recevant l'atazanavir/ritonavir qu'ils soient dans le groupe INCIVO en association ou dans le groupe peginterféron alfa et ribavirine seuls ont présenté une augmentation transitoire des taux de bilirubine indirecte jusqu'à la semaine 2 avec retour à une valeur proche du taux initial à la semaine 12.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V .



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