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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

INTEGRILIN 0,75 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Eptifibatide
laboratoire: Glaxo Group Ltd

Solution injectable pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 100 ml
Toutes les formes

Indication

INTEGRILIN est destiné à être utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique et l'héparine non fractionnée.
- INTEGRILIN est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur thoracique survenu dans les 24 heures, s'accompagnant de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
- Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par INTEGRILIN sont ceux ayant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 premiers jours après la survenue des symptômes angineux, par exemple ceux susceptibles de subir une ICP précoce (intervention coronarienne percutanée) (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

Posologie INTEGRILIN 0,75 mg/mL Solution injectable pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 100 ml

- Ce produit est réservé seulement à l'usage hospitalier, à des médecins spécialistes de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
- INTEGRILIN solution pour perfusion doit être utilisé en association avec INTEGRILIN solution injectable.
- Adultes (> = 18 ans) présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q :
La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg en bolus intraveineux administrée dès que possible après la confirmation du diagnostic, suivie d'une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures, jusqu'à l'initiation d'une chirurgie par pontage aorto-coronarien (PAC) ou jusqu'à la sortie de l'établissement hospitalier (en fonction de l'événement se produisant en premier). Si une intervention coronarienne percutanée (ICP) est réalisée pendant le traitement par l'eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20-24 heures après l'ICP en respectant une durée maximale de traitement de 96 heures.
- Chirurgie en urgence ou urgence différée :
Si un patient nécessite un traitement ou une intervention chirurgicale cardiaque en urgence ou en semi-urgence au cours du traitement par l'eptifibatide, interrompre la perfusion immédiatement. En cas d'intervention non cardiaque, arrêter la perfusion de l'eptifibatide au moment adéquat pour permettre un retour à la normale de la fonction plaquettaire.
- Insuffisance hépatique :
L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est très limitée. Administrer le produit avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique pour lesquels la coagulation pourrait être affectée (voir rubrique contre-indications, temps de Quick).
- Insuffisance rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine > = 30 - < 50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg devra être administré, suivi d'une perfusion continue d'une dose de 1,0 microgramme/kg/min pendant toute la durée du traitement. L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale plus sévère est limitée (voir rubrique contre-indications).
- Utilisation chez l'enfant :
L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
INTEGRILIN est contre-indiqué chez les patients ayant :
- une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
- un saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal dans les 30 jours précédant le traitement ;
- un antécédent d'accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou ayant tout antécédent d'hémorragie cérébrale ;
- un antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse, anévrisme) ;
- subi une chirurgie majeure ou traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes ;
- un antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie) ;
- une thrombocytopénie (< 100000 plaquettes/mm3) ;
- un temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle, ou International Normalized Ratio (INR) > = 2,0 ;
- une hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mmHg ou diastolique > 110 mmHg sous traitement antihypertenseur) ;
- une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une dialyse rénale ;
- une insuffisance hépatique cliniquement significative ;
- une administration simultanée ou prévue d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine GP IIb/IIIa par voie parentérale.
DECONSEILLE :
- Utilisation chez l'enfant : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.
- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'eptifibatide chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
- Allaitement : on ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L'interruption de l'allaitement pendant la période de traitement est recommandée.

Effets indésirables Integrilin

La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l'eptifibatide a été généralement liée aux saignements, ou à des événements cardiovasculaires survenant fréquemment dans cette population.
A la dose thérapeutique recommandée, telle qu'utilisée dans l'étude PURSUIT sur près de 11000 patients, les saignements ont constitué la complication la plus fréquente rencontrée au cours du traitement par l'eptifibatide. L'administration de l'eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et mineurs, classés selon les critères de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
SAIGNEMENTS :
- Les saignements mineurs ont représenté une complication très fréquente (> 1/10) de l'administration de l'eptifibatide (13,1% eptifibatide vs 7,6% placebo). Le saignement mineur est défini comme une hématurie spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d'une diminution de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl, ou de plus de 4 g/dl en l'absence de signe évident de saignement. Les événements à type de saignement étaient plus fréquents chez les patients recevant simultanément de l'héparine pendant qu'ils faisaient l'objet d'ICP, lorsque l'ACT était supérieur à 350 secondes (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi, utilisation d'héparine).
- Les saignements majeurs ont été aussi très fréquents (> 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'eptifibatide que chez les patients sous placebo, i.e. 10,8% contre 9,3%, respectivement. Le saignement majeur est défini à la fois comme une hémorragie intracrânienne ou une diminution de l'hémoglobinémie de plus de 5 g/dl (voir tableau 1).
- L'incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été fréquente (> 1/100, < 1/10) (1,9% avec l'eptifibatide vs 1,1% sous placebo). Le traitement par l'eptifibatide a augmenté modérément les besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3%, sous placebo).
- Dans le sous-groupe de patients faisant l'objet d'une ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par l'eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).
AUTRES EFFETS INDESIRABLES :
- Dans l'ensemble, dans la même étude, les effets indésirables sérieux autres que les saignements ont été rapportés avec une incidence similaire chez les patients traités par l'eptifibatide ou par le placebo.
- Les effets fréquemment (> 1/100, < 1/10) rapportés (survenant chez > = 2% dans tous les groupes) au cours de l'étude PURSUIT étaient des effets liés à la pathologie sous-jacente, tels que fibrillation auriculaire, hypotension, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque et choc.
- Les effets indésirables rapportés dans les 30 jours suivant l'initiation du traitement par l'eptifibatide au cours de l'étude PURSUIT sont rapportés dans le Tableau 1 ci-dessous. Les patients avec angor instable/infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) (étude PURSUIT) ont reçu un bolus IV de 180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures (96 heures en cas de réalisation d'ICP).
- Au sein de chaque catégorie de fréquence listée dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
TABLEAU 1. Effets indésirables rapportés dans l'étude PURSUIT à 30 jours (la causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables) :
Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), Rare (> 1/10000, < 1/1000), Très rare (< 1/10000).
Placebo (N = 4696) / Eptifibatide (N = 4679).
AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :
- Très fréquent :
Saignement majeur : 9,3% / 10,8%.
Type ou localisation du saignement majeur :
. Artère fémorale : 1,3% / 2,7%.
. Lié au PAC : 6,7% / 6,5%.
. Génito-urinaire : 0,3% / 0,8%.
. Gastro-intestinal : 0,4% / 1,5%.
. Rétropéritonéal : 0,04% / 0,2%.
. Oral/Oropharyngé : 0,2% / 1,6%.
. Diminution de l'hémoglobine/hématocrite : 1,5% / 1,4%.
. Intracrânien : 0,06% / 0,1%.
- Très fréquent :
Saignement mineur : 7,6% / 13,1%.
Type ou localisation du saignement mineur :
. Artère fémorale : 1,3% / 3,3%.
. Lié au PAC : 2,7% / 2,8%.
. Génito-urinaire : 1,6% / 3,9%.
. Gastro-intestinal : 0,8% / 2,8%.
. Oral/Oropharyngé : 0,3% / 3,0%.
. Diminution de l'hémoglobine/hématocrite : 1,4% / 1,4%.
- Peu fréquent :
Thrombocytopénie : < 0,1% / 0,2%.
- Très fréquent :
Tout effet indésirable autre que le saignement : 18,7% / 19,0%.
AFFECTIONS CARDIAQUES :
Fréquent :
- Arrêt cardiaque : 2,7% / 2,3%.
- Fibrillation ventriculaire : 1,4% / 1,3.
- Tachycardie ventriculaire : 1,1% / 1,1%.
- Insuffisance cardiaque congestive : 5,5% / 5,1%.
- Bloc auriculoventriculaire : 1,3% / 1,5%.
- Fibrillation auriculaire : 6,4% / 6,3%.
AFFECTIONS VASCULAIRES :
Fréquent :
- Choc : 2,5% / 2,6%.
- Hypotension : 6,2% / 6,9%.
- Phlébite : 1,5% / 1,4%.
AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX :
Peu fréquent :
Ischémie cérébrale : 0,5% / 0,4%.
Le TABLEAU 2 (ci-dessous) décrit l'incidence des saignements selon les critères TIMI et en fonction des techniques cardiaques invasives au cours de l'étude PURSUIT.
TABLEAU 2. Saignement (critères TIMI) par techniques au cours de l'étude PURSUIT :
Majeur : Placebo n 4577 / Eptifibatide n 4604 // Mineur : Placebo n 4577 / Eptifibatide n 4604
.
- Incidence totale des saignements : 425 (9,3%) / 498 (10,8%) // 347 (7,6%) / 604 (13,1%).
- Répartition par procédures :
. PAC : 375 (8,2%) / 377 (8,2%) // 157 (3,4%) / 156 (3,4%).
. Angioplastie sans PAC : 27 (0,6%) / 64 (1,4%) // 102 (2,2%) / 197 (4,3%).
. Angiographie sans angioplastie ou PAC : 11 (0,2%) / 29 (0,6%) // 36 (0,8%) / 102 (2,2%).
. Traitement médical seul : 12 (0,3%) / 28 (0,6%) // 52 (1,1%) / 149 (3,2%).
Les dénominateurs sont fondés sur le nombre total de patients pour lesquels la classification TIMI a été adoptée.
- Les complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées à des techniques cardiaques invasives (liées au PAC ou au site de ponction artériel fémoral). Le saignement majeur n'était pas fréquent au cours de l'étude PURSUIT dans la grande majorité des patients qui ne subissaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l'inclusion.
Les effets indésirables rapportés dans l'étude ESPRIT sont listés dans le TABLEAU 3.
TABLEAU 3. Effets indésirables rapportés dans l'étude ESPRIT* :
Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), Rare (> 1/10000, < 1/1000), Très rare (< 1/10000).
Placebo (N = 1024) / Eptifibatide (N = 1040).
AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :
- Fréquent :
Saignement majeur : (4) 0,4% / (13) 1,3%.
Type ou localisation du saignement majeur :
. Artère fémorale : 0,1% / 0,8%.
. Génito-urinaire : 0,0% / 0,1%.
. Rétro-péritonéal : 0,0% / 0,3%.
. Intracrânien : 0,1% / 0,2%.
. Hématémèse : 0,0% / 0,1%.
. Hématurie : 0,0% / 0,1%.
. Autres : 0,2% / 0,4%.
- Fréquent :
Saignement mineur (18) 1,8% / (29) 2,8%.
Type ou localisation du saignement mineur :
. Artère fémorale : 0,9% / 1,0%.
. Gastro-intestinal : 0,2% / 0,1%.
. Hématémèse : 0,4% / 0,6%.
. Hématurie : 0,9% / 1,4%.
. Autres : 0,2% / 0,5%.
- Peu fréquent :
Thrombocytopénie : 0,0 / 0,2.
- Fréquent :
Tout effet indésirable autre que le saignement (35) 3,4% / (34) 3,3%.
AFFECTIONS CARDIAQUES :
Peu fréquent :
- Arrêt cardiaque : 0,4% / 0,3%.
- Fibrillation ventriculaire : 0,0% / 0,1%.
- Tachycardie ventriculaire : 0,1% / 0,1%.
- Insuffisance cardiaque : 0,5% / 0,0%.
- Bloc auriculoventriculaire : 0,1% / 0,0%.
- Fibrillation auriculaire : 0,3% / 0,3%.
AFFECTIONS VASCULAIRES :
Hypotension : 0,2% / 0,0%.
AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX :
Peu fréquent :
Ischémie cérébrale : 0,1% / 0,2%.
*La causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables. Les saignements ont été rapportés à 48 heures et les effets indésirables autres que les saignements à 30 jours.
EXPERIENCE APRES COMMERCIALISATION
:
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très rare : saignement fatal (dans la majorité des cas anomalies au niveau des systèmes nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne) ; hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d'intensité importante, hématome, anémie.
- Affections du système immunitaire :
Très rare : réactions anaphylactiques.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare : rash, anomalies au niveau du site d'injection telles qu'urticaire.
RESULTATS DE LABORATOIRE :
Les changements observés au cours du traitement par l'eptifibatide proviennent de son activité pharmacologique, i.e., l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements des paramètres de laboratoire associés aux saignements (i.e., le temps de saignement) sont habituels et attendus.
Aucune différence significative n'a été observée entre les patients traités par l'eptifibatide ou ceux sous placebo pour les valeurs de la fonction hépatique (SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, bilirubine, phosphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).



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