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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

INTELENCE 200 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Etravirine
laboratoire: Janssen Cilag Internat NV

Comprimé
Boîte de 1 Flacon de 60
Toutes les formes
502,29€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 503,11 €

Précautions d'emploi

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH, et qu'il existe toujours un risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voie sexuelle ou par contamination sanguine pendant un traitement par INTELENCE. Des précautions adaptées doivent être maintenues.


INTELENCE doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux qui sont actifs sur le virus du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Une diminution de la réponse virologique à l'étravirine a été observée chez les patients porteurs de souches virales présentant 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V et G190A/S (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction de nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.


Hormis les données d'interaction médicamenteuse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) aucune donnée n'est disponible sur l'association de l'étravirine avec le raltégravir ou le maraviroc.


Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec INTELENCE. La survenue de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe a rarement été rapportée (< 0,1%). Le traitement avec INTELENCE doit être interrompu en cas de survenue de réaction cutanée sévère.


Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous INNTI ne peut être exclue. La prudence est requise chez ces patients, spécialement en cas d'antécédent de réaction cutanée sévère.


Des cas sévères de syndromes d'hypersensibilité, dont des syndromes DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés avec l'utilisation d'INTELENCE (voir rubrique Effets indésirables). Les manifestations cliniques du syndrome DRESS se caractérisent par la survenue d'une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie et une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et éosinophilie). Le délai d'apparition est généralement de 3 à 6 semaines et l'évolution est, dans la plupart des cas, favorable après arrêt du traitement et instauration d'une corticothérapie.


En cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité sévère, les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin. Le traitement par INTELENCE doit être arrêté immédiatement en cas de diagnostic d'hypersensibilité.


Un retard dans l'arrêt du traitement par INTELENCE après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Chez les patients dont le traitement a été arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité, le traitement par INTELENCE ne doit pas être réintroduit.


Eruptions cutanées

Des éruptions cutanées ont été rapportées avec INTELENCE. Le plus souvent, les éruptions cutanées ont été légères à modérées, apparaissant au cours de la deuxième semaine de traitement et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement. Lors de la prescription d'INTELENCE chez une femme, les prescripteurs doivent être informés que l'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes (voir rubrique Effets indésirables).


Sujets âgés

L'expérience chez les patients âgés est limitée : dans les essais de phase III, 6 patients âgés de 65 ans ou plus et 53 patients âgés de 56 à 64 ans ont reçu INTELENCE. Le type et l'incidence des effets indésirables chez les patients de plus de 55 ans ont été similaires à ceux des patients plus jeunes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).


Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie et fortement liée aux protéines plasmatiques. Des effets liés à l'exposition à la fraction libre peuvent être attendus (ils n'ont pas été étudiés) et en conséquence, la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. INTELENCE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et par conséquent son utilisation chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).


Co-infectionpar le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) La prudence est requise chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B ou C car les données disponibles sont limitées. Une possible augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue.


Redistribution des graisses

Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces évènements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses (voir rubrique Effets indésirables).


Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.


Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables).


Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.


Interactions avec d'autres médicaments

Il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine et le tipranavir/ritonavir, en raison d'une forte interaction pharmacocinétique (diminution de l'ASC de l'étravirine de 76%) qui pourrait diminuer de façon significative la réponse virologique à l'étravirine.

Pour plus d'informations sur les interactions avec d'autres médicaments voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Intolérance au lactose et déficience en lactase

Chaque comprimé contient 160 mg de lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments qui modifient l'exposition à l'étravirine

L'étravirine est métabolisée par CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 suivi par une glucuronoconjugaison des métabolites par l'uridine diphosphate glucuronosyl-transferase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de l'étravirine. La co-administration d'INTELENCE avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut diminuer la clairance de l'étravirine et peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de l'étravirine.


Médicaments dont l'exposition est modifiée par l'utilisation de l'étravirine

L'étravirine est un faible inducteur du CYP3A4. La co-administration d'INTELENCE avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leurs effets thérapeutiques.

L'étravirine est un faible inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C19. L'étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P. Sa co-administration avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19, ou transportés par la glycoprotéine P, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou modifier leur profil d'effets indésirables.

Les interactions connues et théoriques avec une sélection de médicaments anti-rétroviraux et non anti-rétroviraux sont décrites dans le tableau 1.

Tableau d'interactions

Les interactions entre l'étravirine et les médicaments co-administrés sont décrits dans le tableau 1 (une augmentation est symbolisée par " | ", une diminution par " J " et aucune modification par " <-" ", non réalisé par " NR ", intervalle de confiance par " IC ").

Tableau 1 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS DE DOSE AVEC LES AUTRES MEDICAMENTS
Médicaments par classe thérapeutique Effets sur les concentrations médicamenteuses Méthode des moindres carrés Ratio moyen (IC 90% ; 1,00 = pas d'effet) Recommandations concernant la co-administration
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
INTI

Didanosine

400 mg une fois par

jour

didanosine

ASC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

C min NR

C max ↔ 0,91 (0,58-1,42)

étravirine

ASC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

C ma x ↔ 1,16 (1,02-1,32)

Pas d'effet significatif sur

les paramètres PK de la

didanosine et de

l'étravirine. INTELENCE et

la didanosine peuvent être

utilisés sans adaptation

posologique.

Ténofovir disoproxil

fumarate

300 mg une fois par

jour

ténofovir

ASC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

étravirine

ASC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

Pas d'effet significatif sur

les paramètres PK du

ténofovir et de l'étravirine.

INTELENCE et le ténofovir

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique.

Autres INTI

Non étudié, mais aucune interaction n'est attendue compte tenu de la voie d'élimination principalement rénale pour les autres INTI (ex abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine).

L'étravirine peut être utilisée avec ces INTI sans adaptation posologique.

INNTI

Efavirenz

Névirapine

Rilpivirine

Il n'a été montré aucun bénéfice à associer deux INNTI. L'association d'INTELENCE avec l'efavirenz ou la névirapine peut entraîner une diminution significative de la concentration plasmatique de l'étravirine et la perte d'effet thérapeutique d'INTELENCE. L'association d'INTELENCE avec la rilpivirine peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la rilpivirine et la perte d'effet thérapeutique de la rilpivirine.

Il n'est pas recommandé de co-administrer INTELENCE avec d'autres

INNTI.

IP du VIH -Non boostés (sans co-administration de ritonavir à faible dose)

Indinavir

L'association d'INTELENCE avec l'indinavir peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques d'indinavir et une perte d'effet thérapeutique de l'indinavir.

Il n'est pas recommandé de co-administrer INTELENCE avec l'indinavir.

Nelfinavir

Non étudié. Il est attendu une augmentation des concentrations plasmatiques de nelfinavir avec INTELENCE.

Il n'est pas recommandé de co-administrer INTELENCE avec le nelfinavir.

IP du VIH -Boostés (avec une faible dose de ritonavir)

Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois

par jour

atazanavir

ASC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

INTELENCE et atazanavir/ritonavir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

étravirine

ASC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

C ma x ↑ 1,30 (1,17-1,44)

Darunavir/ritonavir

600/100 mg deux fois

par jour

darunavir

ASC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

C ma x ↔ 1,02 (0,90-1,17)

C ma x ↔ 1,11 (1,01-1,22)

INTELENCE et darunavir/ritonavir peuvent

être utilisés sans adaptation posologique (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

étravirine

ASC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

C ma x ↓ 0,68 (0,57-0,82)

Fosamprénavir/ritonavir

700/100 mg deux fois

par jour

amprénavir

ASC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

C ma x ↑ 1,62 (1,47-1,79)

étravirine

ASC ↔ a

Cmin a

C ma x a

Il peut être nécessaire de

réduire la dose

d'amprénavir/ritonavir et de

fosamprénavir/ritonavir en

cas d'association avec

INTELENCE. La solution

orale peut être utilisée pour

la réduction de la dose.

Lopinavir/ritonavir

(comprimé)

400/100 mg deux fois

par jour

lopinavir

ASC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

INTELENCE et lopinavir/ritonavir peuvent

être utilisés sans adaptation posologique.

étravirine

ASC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

C ma x ↓ 0,70 (0,64-0,78)

Saquinavir/ritonavir

1 000/100 mg deux

fois par jour

saquinavir

ASC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

C ma x ↔ 1,00 (0,70-1,42)

INTELENCE et

saquinavir/ritonavir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

étravirine

ASC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

C ma x ↓ 0,63 (0,53-0,75)

Tipranavir/ritonavir

500/200 mg deux fois

par jour

tipranavir

ASC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

C ma x ↑ 1,14 (1,02-1,27)

Il n'est pas recommandé de co-administrer le

tipranavir/ritonavir et

INTELENCE (voir rubrique

Mises en garde et précautions d'emploi).

étravirine

ASC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

C ma x ↓ 0,29 (0,22-0,40)

Antagonistes du CCR5

Maraviroc

300 mg deux fois par

jour

maraviroc

ASC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

C ma x ↓ 0,40 (0,28-0,57)

Lorsque le maraviroc est

associé à INTELENCE en

présence d'inhibiteurs

puissants du CYP3A (ex IP

boostés) la dose

recommandée de maraviroc

est de 150 mg deux fois par jour à l'exception de

l'association avec

fosamprenavir/ritonavir

(dose de maraviroc de

300 mg deux fois par jour).

Aucune adaptation posologique n'est requise

pour INTELENCE.

Voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

étravirine

ASC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

C ma x ↔ 1,05 (0,95-1,17)

Maraviroc/darunavir/

ritonavir

150/600/100 mg deux

fois par jour

maraviroc*

ASC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

C ma x ↑ 1,77 (1,20-2,60)

* comparé au maraviroc 150 mg deux fois par jour

Inhibiteurs de fusion

Enfuvirtide

90 mg deux fois par jour

etravirine *

ASC ↔ a

C 0h a

Concentrations d'enfuvirtide non étudiées et

aucun effet n'est attendu.

* sur la base d'analyses de pharmacocinétique de population

Aucune interaction n'est

attendue pour INTELENCE

ou pour l'enfuvirtide lorsqu'ils sont co- administrés.

Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Raltégravir

400 mg deux fois par

jour

raltégravir

ASC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

C ma x ↓ 0,89 (0,68-1,15)

INTELENCE et raltégravir

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique.

étravirine

ASC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

C ma x ↔ 1,04 (0,97-1,12)

ANTI-ARYTHMIQUES

Digoxine

0,5 mg dose unique

digoxine

ASC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

Cmin NR

C ma x ↑ 1,19 (0,96-1,49)

INTELENCE et la digoxine

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique. Il

est recommandé de

Giirvpillpr Ipc pnrir 'PTitintinTiç

de digoxine en cas d'association à INTELENCE.

Amiodarone Bépridil Disopyramide Flécaïnide

Lidocaïne (systémique) Mexilétine Propafénone Quinidine

Non étudiés. Il est attendu une diminution des concentrations plasmatiques de ces anti­arythmiques avec INTELENCE.

La prudence est recommandée, ainsi que le suivi de la concentration thérapeutique, si disponible, des anti-arythmiques co-administrés avec

INTELENCE.

ANTIBIOTIQUES

Azithromycine

Non étudié. Compte tenu de la voie d'élimination biliaire de l'azithromycine, aucune interaction médicamenteuse n'est attendue entre l'azithromycine et INTELENCE.

INTELENCE et l'azithromycine peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

Clarithromycine

500 mg deux fois par

jour

clarithromycine

ASC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

C ma x ↓ 0,66 (0,57-0,77)

L'exposition à la

clarithromycine a été

diminuée par l'étravirine;

cependant, les

concentrations du

métabolite actif,

14-OH-clarithromycine, ont

été augmentées. La

14-OH-clarithromycine

ayant une activité réduite

sur le complexe

Mycobacterium avium

(MAC), l'activité globale vis-à-vis de ce pathogène peut en être altérée. Par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement des MAC.

14-OH-clarithromycine

ASC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

C ma x ↑ 1,33 (1,13-1,56)

étravirine

ASC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

C ma x ↑ 1,46 (1,38-1,56)

ANTICOAGULANTS

Warfarine

Non étudié. Il est attendu une augmentation des concentrations plasmatiques de la warfarine avec INTELENCE.

Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée à INTELENCE.

ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

Non étudiés. Il est attendu une diminution des concentrations plasmatiques de l'étravirine avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.

L'association n'est pas recommandée.

ANTIFONGIQUES

Fluconazole

200 mg une prise le

matin

fluconazole

ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

INTELENCE et fluconazole

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique.

étravirine

ASC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

C ma x ↑ 1,75 (1,60-1,91)

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Non étudiés. Le posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'étravirine. L'itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole par voie systémique et d'INTELENCE pourrait augmenter les concentrations plasmatiques d'étravirine. Simultanément, les concentrations plasmatiques d'itraconazole ou de kétoconazole pourraient être diminuées par INTELENCE.

INTELENCE et ces antifongiques peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

Voriconazole

200 mg deux fois par

jour

voriconazole

ASC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

C ma x ↓ 0,95 (0,75-1,21)

INTELENCE et le

voriconazole peuvent être

utilisés sans adaptation

posologique.

étravirine

ASC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

C ma x ↑ 1,26 (1,16-1,38)

ANTIPALUDIQUES

Artéméther/

Luméfantrine

80/480 mg, 6 doses à

0, 8, 24, 36, 48 et

60 heures

artéméther

ASC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

C ma x ↓ 0,72 (0,55-0,94)

Un surveillance étroite de la réponse aux antipaludiques

est recommandée lors de la co- administration

d'INTELENCE avec

artéméther/luméfantrine car

une diminution significative

de l'exposition à l'artéméter

et à son métabolite actif, la

dihydroartémisinine, peut

entraîner une diminution de

l'efficacité des antipaludiques. Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire pour INTELENCE.

dihydroartémisinine

ASC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

C ma x ↓ 0,84 (0,71-0,99)

luméfantrine

ASC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

C ma x ↔ 1,07 (0,94-1,23)

étravirine

ASC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

C ma x ↔ 1,11 (1,06-1,17)

ANTI-MYCOBACTERIENS

Rifampicine

Rifapentine

Non étudiés. Il est attendu que la rifampicine et la rifapentine diminuent les concentrations plasmatiques de l'étravirine. INTELENCE doit être utilisé en association avec un inhibiteur de protéase boosté (IP). La rifampicine est contre-indiquée en association avec des IP boostés.

Association non recommandée.

Rifabutine

300 mg une fois par

jour

En association avec un IP boosté : Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Sur la base de données historiques, une diminution de l'exposition à l'étravirine et une augmentation de l'exposition à la rifabutine et plus particulièrement au 25-O-désacetyl-rifabutine peuvent être attendues.

En l'absence d'association avec un IP boosté (en dehors de l'indication recommandée pour l'étravirine) :

L'association d'INTELENCE avec un IP boosté et de la rifabutine doit être utilisée avec précaution en raison du risque de diminution de l'exposition à l'étravirine et du risque d'augmentation des expositions à la rifabutine et au 25-O-désacetyl-rifabutine.

Une surveillance étroite de

la réponse virologique et

des effets indésirables liés à la rifabutine est

recommandée. Il est

conseillé de consulter

l'information produit de l'IP

boosté associé pour

connaître l'adaptation

posologique nécessaire pour la rifabutine.

rifabutine

ASC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

C ma x ↓ 0,90 (0,78-1,03)

25-O-désacetyl-rifabutine

ASC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

C ma x ↓ 0,85 (0,72-1,00)

étravirine

ASC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

C ma x ↓ 0,63 (0,53-0,74)

BENZODIAZEPINES

Diazepam

Non étudié. Il est attendu que l'étravirine augmente les concentrations plasmatiques du diazepam.

Des alternatives au diazepam doivent être envisagées.

CORTICOSTEROIDES

Dexaméthasone (voie systémique)

Non étudié. Il est attendu que le dexaméthasone diminue les concentrations plasmatiques de l'étravirine

Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisée avec précaution ou des alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d'utilisation à long terme.

CONTRACEPTIFS A BASE D' OESTROGENES

Ethinylestradiol

0,035 mg une fois par

jour

éthinylestradiol

ASC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

C ma x ↑ 1,33 (1,21-1,46)

L'association de

contraceptifs à base

d'oestrogènes et/ou de

progestérone et

d'INTELENCE peut être

utilisée sans adaptation

posologique.

Noréthindrone

1 mg une fois par jour

noréthindrone

ASC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

C ma x ↔ 1,05 (0,98-1,12)

étravirine

ASC ↔ a

Cmin a

C ma x a

ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC)

Ribavirine

Non étudié, mais aucune interaction n'est attendue compte tenu de la voie d'élimination rénale de la ribavirine.

L'association d'INTELENCE et de la ribavirine peut être utilisée sans adaptation posologique.

Bocéprévir

Bocéprévir 800 mg

3 fois par jour +

étravirine 200 mg

toutes les 12 heures

bocéprévir

ASC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

C ma x ↑ 1,10 (0,94-1,29)

Cmin↓ 0,88 (0,66-1,17)

La pertinence clinique des

réductions des paramètres

pharmacocinétiques de

l'étravirine et de la Cmin du

bocéprévir dans le cadre

d'une thérapie combinée

avec les médicaments

antirétroviraux du VIH, qui

influencent également les paramètres

pharmacocinétiques de l'étravirine et/ou du bocéprévir, n'a pas été directement évaluée. Une surveillance clinique et biologique renforcée de la suppression virologique du

VIH et du VHC est

recommandée.

étravirine

ASC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

C ma x ↓ 0,76 (0,68-0,85)

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

Télaprévir

750 mg toutes les

8 heures

télaprévir

ASC ↓ 0,84 (0,71-0,98)

C ma x ↓ 0,90 (0,79-1,02)

Cmin ↓ 0,75 (0,61-0,92)

L'association

d'INTELENCE et du

télaprévir peut être utilisée

sans adaptation posologique.

étravirine

ASC ↔ 0,94 (0,85-1,04)

C ma x ↔ 0,93 (0,84-1,03)

Cmin ↔ 0,97 (0,86-1,10)

PRODUITS A BASE DE PLANTES

Millepertuis

( Hypericum perforatum )

Non étudié. Il est attendu que le millepertuis diminue les concentrations plasmatiques de l'étravirine.

Association non recommandée.

INHIBITEURS DE LA HMG CO-A REDUCTASE

Atorvastatine

40 mg une fois par jour

atorvastatine

ASC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

Cmin NR

C ma x ↑ 1,04 (0,84-1,30)

L'association

d'INTELENCE et

d'atorvastatine peut être

administrée sans adaptation posologique, cependant, la dose d'atorvastatine devra

éventuellement être

modifiée en fonction de la

réponse clinique.

2-OH-atorvastatine

ASC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

Cmin NR

C ma x ↑ 1,76 (1,60-1,94)

étravirine

ASC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

C ma x ↔ 0,97 (0,93-1,02)

Fluvastatine

Lovastatine

Pravastatine

Rosuvastatine

Simvastatine

Non étudiés. Il n'est pas attendu d'interaction entre la pravastatine et INTELENCE. La lovastatine, la rosuvastatine et la simvastatine sont des substrats du CYP3A4 et leur co-administration avec INTELENCE pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la HMG Co-A réductase. La fluvastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par le CYP2C9 et la co-administration avec INTELENCE pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la HMG Co-A réductase.

Il peut être nécessaire d'adapter la dose de ces inhibiteurs de la HMG Co-A réductase.

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2

Ranitidine

150 mg deux fois par

jour

étravirine

ASC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

Cmin NR

C ma x ↓ 0,94 (0,75-1,17)

INTELENCE peut être co-

administré avec les

antagonistes des

récepteurs H 2 sans adaptation posologique.

IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Non étudiés. Il est attendu que l'étravirine diminue les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du sirolimus et du tacrolimus. La co-administration avec des immunosuppresseurs administrés par voie systémique doit se faire avec précaution car les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du sirolimus et du tacrolimus peuvent être modifiées lorsqu'ils sont co-administrés avec INTELENCE.
ANALGESIQUES NAR C OTIQUES
Méthadone Dose individuelle allant de 60 mg à 130 mg une fois par jour

R(-) méthadone

ASC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

Il n'a pas été nécessaire, sur la base de l'état clinique, de modifier la dose de méthadone pendant ou après la période de co- administration avec INTELENCE.

S(+) méthadone

ASC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

Cmin↔ 0,89 (0,81-0,98)

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

étravirine

ASC ↔ a

Cmin a

Cmax a

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil 50 mg dose unique

sildénafil

ASC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

Cmin NR

C ma x ↓ 0,55 (0,40-0,75)

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 et d'INTELENCE peut nécessiter une adaptation posologique de l'inhibiteur de la PDE-5 pour obtenir l'effet clinique désiré.
Tadalafil
Vardénafil

N-déméthyl-sildénafil

ASC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

Cmin NR

C ma x ↓ 0,75 (0,59-0,96)

INHIBITEURS DE L'AG R EGATION PLAQUETTAIRE
Clopidogrel Des données in vitro montrent que l'étravirine possède des propriétés inhibitrices sur le CYP2C19. Par conséquent, il est possible que l'étravirine, par une telle inhibition du CYP2C19 in vivo , inhibe le métabolisme du clopidogrel en son métabolite actif. La pertinence clinique de cette interaction n'a pas été établie. Par précaution, l'utilisation concomitante de l'étravirine et du clopidogrel doit être déconseillée.
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole 40 mg une fois par jour

étravirine

ASC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

Cmin NR

C ma x ↑ 1,17 (0,96-1,43)

INTELENCE peut être co-
administré avec des
inhibiteurs de la pompe à
protons sans adaptation posologique.
INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE(ISRS)
Paroxétine 20 mg une fois par jour

paroxétine

ASC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

INTELENCE peut être co- administré avec la paroxétine sans adaptation posologique.

étravirine

ASC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

C mm↔ 1,07 (0,98-1,17)

Cmax↔ 1,05 (0,96-1,15)

a Comparaison basée sur des données historiques.

Note : Au cours des études d'interactions, les différentes formulations et/ou doses d'étravirine utilisées ont conduit à des expositions similaires et, par conséquent, les données d'interactions applicables à une formulation le sont également aux autres.

Population pédiatrique

Les études d'intéractions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le foetus.

Un passage transplacentaire a été observé chez des rates gravides, mais on ne sait pas s'il existe également un passage transplacentaire d'INTELENCE chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des données chez l'animal, le risque de malformations chez l'homme est peu probable. Les données cliniques ne soulèvent pas de problème de sécurité mais elles sont très limitées.

Allaitement

Le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fécondité

Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme concernant l'effet de l'étravirine sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec le traitement par l'étravirine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

INTELENCE n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que somnolence et vertiges ont été rapportés chez les patients traités par INTELENCE à des incidences similaires à celles du groupe placebo (voir rubrique Effets indésirables). Il n'est pas prouvé qu'INTELENCE puisse altérer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines, toutefois, le profil des effets indésirables doit être pris en considération.

Comment ça marche ?

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L'exposition à l'étravirine a été plus faible (35 à 50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48)*

Paramètre

Etravirine 200 mg deux fois par jour. N = 575

ASC 12h (ng • h/ml)

Moyenne géométrique ± Déviation Standard

4,522 ±4,710

Médiane (Intervalle)

4,380 (458 -59,084)

C 0h (ng/ml)

Moyenne géométrique ± Déviation Standard

297 ±391

Médiane (Intervalle)

298 (2 - 4,852)

* Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir

600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine dues à la co-administration d'INTELENCE avec darunavir/ritonavir.

Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4

infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.


Absorption

Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l'étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures. Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d'oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.


Effet de la nourriture sur l'absorption

L'exposition systémique (ASC) à l'étravirine a été diminuée d'environ 50% lorsqu'INTELENCE était pris à jeun, comparativement à l'administration après un repas. En conséquence, INTELENCE doit être pris après un repas.


Distribution

L'étravirine est liée à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et à l' α 1-glycoprotéine acide (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.


Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d'une glucuronoconjugaison.


Elimination

Après administration d'une dose de 14C-étravirine radiomarquée, respectivement 93,7% et 1,2% de la dose administrée de 14C-etravirine ont été éliminés dans les fécès et dans les urines. L'étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fécès. L'étravirine non modifiée retrouvée dans les fécès est probablement de l'étravirine non absorbée. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine a été d'environ 30 à 40 heures.


Populations particulières

Population pédiatrique (âgée de 6 ans à moins de 18 ans)

La pharmacocinétique de l'étravirine chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entrainé une exposition à l'étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant INTELENCE 200 mg deux fois par jour (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques), quand elles sont administrées à une dose correspondant à 5,2 mg/kg deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine, ASC12h et C0h, sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine (toutes doses combinées) chez des patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (PIANO, analyse à la semaine 48)

Paramètre

N= 101

ASC 12h (ng • h/ml)

Moyenne géométrique ± Déviation Standard

3,729 ±4,305

Médiane (Intervalle)

4,560 (62-28,865)

C 0h (ng/ml)

Moyenne géométrique ± Déviation Standard

205 ± 342

Médiane 287(2-2,276)


Population pédiatrique (âgée de moins de 6 ans)

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine dans la population pédiatrique âgée de moins de 6 ans sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 16 kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Sujets âgés

L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi ).


Sexe

Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes. Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.


Race

L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l'étravirine chez des patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence en termes d'exposition à l'étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d'autres races n'a pas été suffisamment étudiée.


Insuffisance hépatique

L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d'une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d'autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les concentrations d'étravirine libre n'ont pas été évaluées. On pourrait s'attendre à une augmentation de l'exposition d'étravirine libre. Aucune adaptation posologique n'est recommandée mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. INTELENCE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et n'est, par conséquent, pas recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).


Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C

Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance d'INTELENCE chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l'exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsqu'INTELENCE est utilisé chez ces patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).


Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique menée avec de l'étravirine radiomarquée au 14C ont montré que moins de 1,2% de la dose d'étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été détectée dans les urines, par conséquent, l'impact attendu de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est minimal. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).



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