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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ISENTRESS 400 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Raltégravir
laboratoire: Msd Limited

Comprimé pelliculé
Flacon de 60
Toutes les formes
609,31€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 610,13 €

Indication

ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes, adolescents les enfants, les jeunes enfant et les nourrissons à partir de 4 semaines (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie ISENTRESS 400 mg Comprimé pelliculé Flacon de 60

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Adultes

La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé), deux fois par jour.

Enfants et adolescents

La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour pour les patients pesant au moins 25 kg. Le comprimé à croquer peut être utilisé en cas d'impossibilité d'avaler le comprimé.

ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer pour les enfants pesant au moins 11 kg, et sous la forme de granulés pour suspension buvable pour les jeunes enfants et les nourrissons à partir de 4 semaines et pesant au moins 3 kg et moins de 20 kg. Se référer aux RCP européens des comprimés à croquer et des granulés pour suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.

La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n'ont pas été étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.

Sujets âgés

Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du raltégravir chez les nourrissons âgés de moins de 4 semaines n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés d'ISENTRESS 400 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments.

Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans le profil pharmacocinétique.

Contre indications

Hypersensibilit é au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Isentress

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil de sécurité d'emploi d'ISENTRESS est basé sur les données de sécurité combinées de deux études cliniques de phase III mené es chez des patients adultes prétraités et d'une étude clinique de phase III menée chez des patients adultes naïfs de traitement. Les effet indésirables les plus fréqemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées et des nausées, survenus à une fréquence de 5% ou plus. L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été un syndrome de restauration immunitaire.

Dans les deux études cliniques randomisées menées chez des patients prétraités, la dose recomma ndée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec un traitement de fond optimisé (TO) chez 462 patients, comparativement à 237 patients recevant un placebo en association au TO. Au cours du traitement en double aveugle de l'étude, la tot alité du suivi a représenté 708 patients-années dans le groupe traité par ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et 244 patients-années dans le groupe recevant le placebo.

Dans l'étude clinique multicentrique randomisée en double aveugle contrôlé e versus comparateur actif menée chez des patients naïfs de traitement, la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec une combinaison fixe d'emtricitabine 200 mg (+) ténofovir 245 mg chez 281 patients, versus 282 patie nts traités par l'éfavirenz (EFV) 600 mg (au coucher) en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir. Pendant le traitement en double aveugle, le suivi total a représenté 1 104 patients-années dans le groupe ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et 1 036 patients-années dans le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.

Dans l'analyse combinée des patients prétraités, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 3,9 % chez les patients traités par ISENTRESS + TO et de 4,6 % chez les patients traités par placebo + TO. Chez les patients naïfs de traitement, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 5,0 % chez les patients traités par ISENTRESS plus emtricitabine (+) ténofovir et de 10,0 % chez les patient s traités par l'éfavirenz plus emtricitabine (+) ténofovir.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec ISENTRESS (seul ou en association avec d'autres antirétroviraux ) sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe s de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables ISENTRESS (seul ou en association avec d'autres ARV)

Infections et infestations

peu fréquent

Herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à virus herpès, zona, grippe, abcès d'un gan glion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires hautes

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

peu fréquent

papillome cutané

Affections hématologiques et du système lymphatique

peu fréquent

anémie, anémie par carence en fer, douleur d'un ganglion lymphatique, lymphadénopathies, neutropénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

peu fréquent

syndrome de restauration immunitaire, hypersensibilité mé dicamenteuse, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

perte d'appétit

Peu fréquent

Cachexie, diabète sucré, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l'appé tit, polydipsie, mauvaise répartition des graisses

Affections psychiatriques

fréquent

rêves anormaux, insomnie, cauchemars, comportement anormal § , dépression

peu fréquent

troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dé pressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, modifications de l'humeur, crise de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique)

Affections d u système nerveux

fréquent

sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice §

peu fréquent

amnésie, syndrome du canal carpien, troubles cognitifs, troubles de l'attention, sensation vert igineuse posturale, dysgueusie , hypersomnie, hypoesthé sie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil

Affections oculaires

peu fréquent

altération de la vision

Affections de l'oreille et du labyrinthe

fréquent

vertige

peu fréquent

acouphènes

Affections cardiaques

peu fréquent

palpitations, bradycardie sinusa le, extrasystoles ventriculaire s

Affections vasculaires

peu fréquent

bouffées de chaleur, hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

peu fréquent

dysphonie, épistaxis, congestion nasale

Affections gastro-intestinales

fréquent

distension abdominale, douleur abdominale, diarrhées, flatulence, nausées, vomissements, dyspepsie

peu fréquent

gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale, constipation, sècheresse buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-oesophagien, gingivite, glossite, odynophagie, panc réatite aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale

Affections hépato-biliaires

peu fréquent

hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

fréquent

rash

peu fréquent

acné, alopé cie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésio ns cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

peu fr équent

arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie, cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite, rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

peu fréquent

insuffisance rénale, néphrit e, lithiase rénale, nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause

Troubles géné raux et anomalies au site d'administration

fréquent

asthénie, fatigue, fièvre

peu fréquent

gêne thoracique, frissons, oedème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, oedème périphérique, douleur

Investigations

fréquent

augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de triglycérides sanguins, lipase augmentée, augmentation du taux d'amylas e pancréatique sanguine

peu fréquent

numération des neutrophiles absolus diminuée, phosphatase alcaline augmentée, albuminémie diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmenté e, azote uréique du sang augmenté, créatine phosphokinase augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l'urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport international normalisé (INR) augmenté, lipoprotéines de basse densité augm entées, numération plaquettaire diminuée, globules rouges : recherche positive dans l'urine, tour de taille augmenté, prise de poids, globules blancs diminués

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

peu fréquent

surdose accidentelle

§ Un patient pédiatrique a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice et comportement anormal, ce patient a eu également des insomnies.

Description de certains effets indésirables

Des cas de cancers ont été rap portés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant ISENTRESS en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immu nodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant ISENTRESS et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.

Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de gr ade 2-4 ont été observées chez des sujets traités par ISENTRESS. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser ISENTRESS avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteur s de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, une maladie VIH avancée o u une exposition à long terme à un traitement par des associations d'antirétroviraux. La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instaurati on du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées ; cependant l e délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpè s génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, qu elle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant ISENTRESS + darunavir par rapport aux associations contenant ISENTRESS sans darunavir ou darunavir sans ISENTRESS. Les éruptions cutanées con sidérées par l'investigateur comme liées au médicament se sont produites à des taux similaires. Les taux d'éruptions cutanées ajustés en fonction de l'exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné l'a rrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les patients prétraités (n = 114/699 soit 16 %, VHB = 6 %, VHC = 9 %, VHB + VHC = 1 %) et naï fs de traitement (n = 34/563 soit 6 %, VHB = 4 %, VHC = 2 %, VHB + VHC = 0,2 %) avec une hépatite B et/ou C chronique active (mais pas aiguë) étaient autorisés à participer aux essais cliniques de phase III sous réserve que les valeurs initiales des tests de la fonction hépatique soient ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale. Généralement, le profil de sécurité d'emploi d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que dans les deux groupes de traitement, les taux d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients présentant une hépatite B et/ou C concomitantes. A la semai ne 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des sujets co-infectés traités par ISENTRESS versus 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres sujets recevant ISENTRESS. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeur s initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des sujets co-infectés traités par ISENTRESS versus 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres sujets recevant ISENTRESS.

Les effets indésira bles suivants ont été identifiés lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été rapportés comme étant liés au médicament lors des essais cliniques randomisés de phase III (protocoles 018, 019 et 021) : thrombocytopénie , idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique), insuffisance hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRES S), rhabdomyolyse.

Population pédiatrique


Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans.
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT P1066 (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée d'ISENTRESS.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament ont été comparables à ceux observés chez l'adulte jusqu'à la semaine 48.

Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2 liée au médicament.

Un patient a prése nté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans

Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT P1066 (voir rubriques Propriétés pharmacodynaquimes et pharmacocinétiques ).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes. Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entrainé l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est i mportante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir A nnexe V.



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