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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

JAKAVI 20 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.02.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ruxolitinib
laboratoire: Novartis Europharm Ltd

Comprimé
Boîte de 1 Flacon de 60
Toutes les formes
4 064,91€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 4 065,73 €

Indication

Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique), de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycyt hémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.

Posologie JAKAVI 20 mg Comprimé Boîte de 1 Flacon de 60

Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux.

Un hémo gramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiquée avant l'instauration du traitement par Jakavi.

L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisa tion de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

P osologie

Dose initiale

La dose initiale recommandée de Jakavi est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000/m m 3 et 200 000/mm 3 et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 000/mm 3 . Il n'existe que des données limitées pour recommander une dose initiale chez les patients dont le taux de plaquettes est compris entre 5 0 000/mm 3 et ≤ 100 000/mm 3 . La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour et les modifications posologiques doivent être faites avec prudence.

Modifications de la dose

La dose peut être modifiée en fonction de la t olérance et de l'efficacité. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm 3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm 3 . Après récupération des taux de plaquettes et de neutrophiles au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire.

Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm 3 , afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie.

Si l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les taux de plaquettes et de neutrophiles so nt adéquats, la d ose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum.

La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d 'au moins 2 semaines.

La dose maximale de Jakavi est de 25 mg deux fois par jour.

Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de fluconazole

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs pui ssants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de Jakavi doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à Jakavi au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des e nzymes du CYP2C9 et du CYP3A4.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance ré nale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tol érance et de l'efficacité pendant le traitement par Jakavi.

Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. Les simulations pharmacoc inétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population semblent indiquer que la dose initiale chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle , à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100 000/mm 3 et 200 000/mm 3 . Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'in tervalle, est recommandée lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm 3 . Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur des simulations et toute modification de dose chez l'IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n'est disp onible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquet tes doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le trait ement par Jakavi, le patient doit bénéficier d'une surveillance de l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par Jakavi, puis lorsque cela est cliniquem ent indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de l'hémogramme. La dose de Jakavi peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie.

Patients âgés ( ≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les pati e nts âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Arrêt du traitement

Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps q ue le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement.

Il est recommandé que, pour les pa tients ayant démontré un certain degré d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s'ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et s'ils n'ont plus d'amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.

Mode d'administration

Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvel le dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipient s mentionnés à la rubrique Composition.

Grossesse et allaitement.

Effets indésirables Jakavi

Synthèse du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.

Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE [Critères communs d e terminologie pour les événements indésirables]) ont été : anémie (82,4 %), thrombopénie (69,8 %) et neutropénie (15,6 %).

L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : ecchymoses (21,3 %), étourdissements (15,0 %) et céphalées (13,9 %).

Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'alanine aminotransférase (26,9 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (19,3 %) et une hypercholestérolémie (16,6 %).


Tableau de synthèse des événements indésirables rapp
ortés dans les études cliniques

Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les CTCAE, définissant les grades comme : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de système s d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée sel on la convention suivante : très fréquent ( ≥ 1/10) ; fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( ≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables dans les études cliniques*

Effet indésirable

Ruxolitinib - patients atteints de myélofibrose N = 301*

Tous grades

CTCAE c

(%)

Grades 3/4

CTCAE c

(%)

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Infections urinaires a,d

12,3

1,0

Très fréquent

Zona a,d

4,3

0,3

Fréquent

Tuberculose e

0,27

0,27

Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique b,d

Anémie

82,4

42,5

Très fréquent

Thrombopénie

69,8

11,3

Très fréquent

Neutropénie

15,6

6,6

Très fréquent

Saignements (tout saignement incluant hé morragie intracrânienne, et digestive, ecchymoses et autres saignements)

32,6

4,7

Très fréquent

Hémorragie intracrânienne

1,0

1,0

Fréquent

Hémorragie digestive

5,0

1,3

Fréquent

Ecchymoses

21,3

0,3

Très fréquent

Autres saignements (incluant épistaxis, h émorragie post­ opératoire et hématurie)

13,3

2,3

Très fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids a

10,0

1,3

Très fréquent

Hypercholestérolémie b

16,6

0

Très fréquent

Affections du système nerveux

Etourdissements a

15,0

0,3

Très fr équent

Céphalées a

13,9

0,5

Très fréquent

Affections gastro-intestinales

Flatulences a

2,9

0

Fréquent

Affections hépatobiliaires

Elévation ALAT (alanine aminotransférase) b

26,9

1,3

Très fréquent

Elévation ASAT (aspartate aminotransferase) b

19,3

0

Trè s fréquent

* Patients atteints de myélofibrose randomisés pour recevoir le ruxolitinib et traités par le ruxolitinib dans les études pivots de phase III COMFORT-I et COMFORT-II

a La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables.

- Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

- Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observé s sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement.

b La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques.

- Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

- Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement.

c Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCA E) Version 3.0 ; grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital

d Ces effets indésirables sont discutés dans le texte.

e La fréquence est basée sur tous les patients exposés au ruxolitinib dans les es sais cliniques (N=4755)

Après l' arrêt du traitement, les symptômes de la myélofibrose tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître. Dans les études cliniques, le score total des symptômes de la myélofibrose est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description d eff ets in dés ir ables sélectionnés

Anémie

Dans les études cliniques de phase III, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de grade CTCAE ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie.

Chez les patients recevant Jakavi, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'en viron 10 g/litre en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ 5 g/litre à la valeur initiale. Ce schéma a été observé que l que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement.

Dans l'étude randomisée contrôlée versus placebo COMFORT-I, 60,6 % des patients traités par Jakavi et 37,7 % des patients sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pen dant le traitement. Dans l'étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 % dans le groupe Jakavi et de 41,1 % dans le groupe " meilleur traitement disponible ".

Thrombopénie

Dans les études cliniques de phase III, le délai mé dian d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines chez les patients ayant développé une thrombopénie de grade 3 ou 4. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l'interruption du traitement. Le délai médian de récupération d'un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm 3 a été de 14 jours. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients recevant Jakavi et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d'arrêt du trai tement en raison d'une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant Jakavi et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de pl aquettes compris entre 100 000/mm 3 et 200 000/mm 3 avant l' instauration du traitement par Jakavi que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm 3 (64,2 % versus 38,5 %).

Neutropénie

Dans les études cliniques de phase III, le délai méd ian d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines chez les patients ayant développé une neutropénie de grade 3 ou 4. Des interruptions du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'une neutropénie.

Saignements

Dans les études pivots de phase III, des événements hémorragiques (incluant des évènements intracrâniens et digestifs, ecchymoses et autres saignements) ont été rapporté s chez 32,6 % des patients exposés à Jakavi et 23,2 % des patients exposés aux traitements de référence (placebo ou meilleur traitement disponible). La fréquence des événements de grade 3-4 a été similaire chez les patients traités par Jakavi et chez les p atients recevant les traitements de référence (4,7 % versus 3,1 %). La plupart des patients avec des événements hémorragiques survenus au cours du traitement ont rapporté des ecchymoses (65,3 %). Les ecchymoses ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par Jakavi versus les traitements de référence (21,3 % versus 11,6 %). Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez 1 % des patients exposés à Jakavi et 0,9 % des patients exposés aux traitements de référence. Des hémorragies di gestives ont été rapportées chez 5,0 % des patients exposés à Jakavi versus 3,1 % des patients exposés aux traitements de référence. D'autres événements hémorragiques (incluant des évènements tels qu'epistaxis, hémorragie post opératoire et hématurie) ont été rapportés chez 13,3 % des patients traités par Jakavi et 10,3 % des patients traités par les traitements de référence.

Infections

Dans les études pivots de phase III, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des pat ients, un zona chez 4,3 % et une tuberculose chez 1,0 %.

Elévation de la pression artérielle systolique

Dans les études cliniques pivots de phase III, une élévation de la pression artérielle systolique d'au moins 20 mmHg par rapport à la valeur initiale a été enregistrée chez 31,5 % des patients lors d'au moins une visite versus 19,5 % des patients recevant le produit témoin. Dans l'étude COMFORT-I, l'élévation moyenne de la PA systolique par rapport à la valeur initiale a été de 0 à 2 mmHg sous Jakavi ver sus une baisse de 2 à 5 mmHg dans l e groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, les valeurs moyennes ont montré peu de différence entre les patients traités par le ruxolitinib et les patients recevant le produit témoin.



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