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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

JAVLOR 25 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Vinflunine
laboratoire: Pierre Fabre Medicament

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 10 ml
Toutes les formes

Indication

Javlor est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine.

L'efficacité et la tolérance de vinflunine n'ont pas été étudiées chez les patients avec un Performance Status (PS) ≥ 2.

Posologie JAVLOR 25 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 10 ml

Le traitement par vinflunine doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. La neutropénie étant un effet indésirable fréquent de la vinflunine, il convient, avant chaque cycle, de surveiller de manière appropriée la numération formule sanguine afin de vérifier le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN).

Posologie

La posologie recommandée est de 320 mg/m2 de vinflunine administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 20 minutes.

En cas de PS 1 (OMS/ECOG), ou de PS 0 avec antécédent d'irradiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m2. Après le premier cycle, en l'absence de toute toxicité hématologique ayant entraîné un report de traitement ou une réduction de dose, la posologie sera augmentée à 320 mg/m2 toutes les 3 semaines pour les cycles suivants.

Adaptation de doses en cas de toxicité

Tableau 1 : Adaptations de doses en cas de toxicité

Toxicité

Adaptation de doses

Dose initiale de vinflunine : 320 mg/m2

Dose initiale de vinflunine : 280 mg/m2

(NCI CTC v 2.0)*

Premier événement

2e événement consécutif

3e événement consécutif

Premier événement

2e événement consécutif

Neutropénie Grade 4 (PNN < 500/mm3) > 7 jours

280 mg/m²

250 mg/m²

Arrêt définitif du traitement

250 mg/m²

Arrêt définitif du traitement

Neutropénie fébrile (PNN < 1 000/mm3 et fièvre ≥ 38,5 °C)

Mucite ou constipation Grade 2 ≥ 5 jours ou Grade ≥ 3 quelle que soit la durée

Toute autre toxicité Grade ≥ 3 (sauf vomissements ou nausées Grade 3)

*National Cancer Institute, critères communs de toxicité (NCI-CTC)

Chez un patient dont le nombre de PNN est < 1 000/mm3 ou le nombre de plaquettes est < 100 000/mm3 le jour de l'administration, il convient de retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres (PNN ≥ 1 000/mm3 et plaquettes ≥ 100 000/mm3). En l'absence de normalisation dans un délai de 2 semaines, le traitement sera arrêté définitivement.

En cas de neutropénie de grade 4 (PNN < 500/mm3) pendant plus de 7 jours ou de neutropénie fébrile, une adaptation de doses est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus).

Le jour de l'administration, en cas de toxicité non hématologique de grade ≥ 2, le traitement devra être retardé jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 ou au statut initial.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de vinflunine n'est pas modifiée chez les patients présentant les trois degrés d'insuffisance hépatique définis dans le tableau 2 ci-après (voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques) ; toutefois, les adaptations posologiques suivantes, fondées sur les modifications des paramètres biologiques hépatiques (élévation de gamma glutamyl transférases (GGT), transaminases, bilirubine) chez le patient insuffisant hépatique, après l'administration de vinflunine, sont recommandées :

Tableau 2 : Adaptations de doses en cas d'insuffisance hépatique

Degré et posologie

Score Child Pugh

Taux de prothrombine

Bilirubine

Transaminases

GGT

Degré 1

320 mg/m²

-

-

> 70 % VN

et

> LSN et

≤ 1,5 x LSN

et/ou

> 1,5 x LSN et

≤ 2,5 x LSN

et/o u

> LSN et

≤ 5 x LSN

Degré 2

250 mg/m²

A

ou

≥ 60 % VN

et

> 1,5 x LSN et

≤ 3 x LSN

et

> LSN

et/o u

> 5 x LSN

Degré 3

200 mg/m²

B

ou

≥ 50 % VN

et

> 3 x LSN

et

> LSN

et

> LSN

VN : valeur normale LSN : limite supérieure à la normale

Vinflunine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un score C de Child-Pugh, ni chez les patients présentant un taux de prothrombine < 50 % VN ou un taux de bilirubine > 5 x LSN ou des taux de transaminases > 6 x LSN ou un taux de GGT > 15 x LSN.

Insuffisance rénale

Dans les études cliniques, les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) était > 60 ml/min ont été inclus et traités à la dose recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (40 ml/min < ClCr < 60 ml/min), la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (20 ml/min ≤ ClCr ≤ 40 ml/min), la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés (> 65 ans)

Dans les études cliniques, 103 patients âgés de 75 ans ou plus et 374 patients âgés de 65 ans ou plus et de moins de 75 ans ont été traités à la dose recommandée de vinflunine. Aucune différence significative n'a été observée en termes de tolérance entre ces deux tranches d'âge. Aucune recommandation posologique particulière n'est requise chez les patients âgés.

Utilisation pédiatrique

Utilisation chez l'enfant- il n'y a pas d'indication spécifique pour l'utilisation de Javlor chez les enfants.

Mode d'administration

Javlor doit être dilué avant administration. Javlor est à usage unique.

Pour les instructions concernant la dilution avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Javlor doit être administré UNIQUEMENT par voie intraveineuse. L'administration intrathécale de Javlor pourrait être fatale. Javlor doit être administré en perfusion intraveineuse de 20 minutes et NON en bolus intraveineux rapide.

Des voies d'abord périphériques ou un cathéter central peuvent être utilisés pour l'administration de vinflunine. Perfusée dans une veine périphérique, vinflunine peut induire une irritation veineuse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En cas de petites veines ou de veines sclérosées, de lymphoedème, de ponction veineuse récente dans la même veine, l'utilisation d'un cathéter central doit être privilégiée. Afin d'éviter les extravasations, il est important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite avant de commencer la perfusion.

Afin de rincer la veine, l'administration de Javlor solution diluée doit toujours être suivie de l'administration d'un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Pour les instructions détaillées concernant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Traitements concomitants recommandés

Afin de prévenir la constipation, la prise de laxatifs et la mise en place de mesures diététiques, dont une hydratation orale, sont recommandés du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle d'administration de vinflunine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Contre indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à d'autres vinca-alcaloïdes.

Infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).

Nombre de polynucléaires neutrophiles initial < 1 500/mm3 ou nombre de plaquettes < 100 000/mm3. Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets indésirables Javlor

Dans le cadre de deux études de phase II et une étude de phase III menées chez des patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles (450 patients traités par vinflunine), les effets indésirables imputables au traitement les plus fréquemment rapportés consistaient en des affections hématologiques, principalement à type de neutropénie, anémies ; des affections gastro-intestinales, en particulier constipation, anorexie, nausées, stomatites/mucites, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées ; et des troubles généraux tels que asthénie/fatigue.

Les effets indésirables sont listés ci-après par système classe-organe, fréquence et grade de sévérité (NCI CTC version 2.0). La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention ci-après : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables observés chez les patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles traités par vinflunine

système classe-organe

Fréquence

Effets indésirables

Grade NCI le plus sévère par patient (%)

Tous grades

Grade 3-4

Infections et infestations

Fréquent

Infection neutropénique

3,8

3,8

Infection (virale, bactérienne, fongique)

8,0

3,3

Peu fréquent

Neutropénie septique

0,2

0,2

Affections du système hématologique et lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

79,6

54,6

Leucopénie

84,5

45,2

Anémie

92,8

17,3

Thrombocytopénie

53,5

4,9

Fréquent

Neutropénie fébrile

6,7

6,7

Affections du système immunitaire

Fréquent

Hypersensibilité

1,8

0,2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

34,4

2,7

Fréquent

Déshydratation

4,4

2,0

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie

5,1

0,2

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neuropathie périphérique sensitive

10,2

0,9

Fréquent

Syncope

1,1

1,1

Céphalée

6,2

0,7

Etourdissement

5,3

0,4

Névralgie

6,0

0,4

Dysgeusie

3,1

0

Neuropathie

2,0

0

Peu fréquent

Neuropathie motrice périphérique

0,7

0

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent

Douleur auriculaire

1,3

0

Peu fréquent

Vertige

0,9

0,4

Acouphène

0,9

0

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie

1,8

0,2

Peu fréquent

Ischémie myocardique

0,7

0,7

Infarctus du myocarde

0,2

0,2

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension

3,3

1,8

Thrombose veineuse

3,3

0,4

Hypotension

1,1

0,2

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée

4,2

0,4

Toux

2,7

0

Peu fréquent

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

0,2

0,2

Douleur pharyngo-laryngée

0,9

0

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Constipation

54,9

15,3

Douleur abdominale

22,2

4,9

Vomissement

27,3

2,9

Nausée

40,9

2,9

Stomatite

26,9

2,7

Diarrhée

12,9

0,9

Fréquent

Iléus

2,6

2,2

Dysphagie

2,0

0,4

Affection buccale

5,7

0,2

Dyspepsie

5,6

0,2

Peu fréquent

Odynophagie

0,4

0,2

Affections gastriques

0.8

0

Œsophagite

0,4

0,2

Affections gingivales

0,7

0

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent

Alopécie

28,7

NA

Fréquent

Réaction cutanée

3,3

0

Prurit

1,5

0

Hyperhidrose

1,1

0

Peu fréquent

Sécheresse cutanée

0,9

0

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Myalgie

16,4

3,1

Fréquent

Arthralgie

8,7

0,7

Douleur dorsale

4,9

0,4

Douleur au niveau de la mâchoire

3,3

0,0

Faiblesse musculaire

2,2

0,9

Douleur aux extrémités

3,3

0

Douleur osseuse

2,4

0

Douleur musculo-squelettique

2,0

0

Affections rénales et des voies urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale

0,2

0,2

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Asthénie/Fatigue

56,2

15,8

Réaction au site d'injection

33,5

0,4

Pyrexie

10,9

0,4

Fréquent

Douleur thoracique

4,6

0,9

Frisson

2,2

0,2

Douleur

3,6

0,2

Œdème

1,4

0

Peu fréquent

Extravasation

0,7

0

Investigations

Très fréquent

Perte de poids

24,0

0,4

Peu fréquent

Elévation des transaminases

0,6

0

Prise de poids

0,2

0

Effets indésirables dans les autres indications

Les effets indésirables potentiellement sévères survenus chez des patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles ou d'un autre cancer que celui de l'indication et les effets de classe des vinca-alcaloïdes sont présentés ci-dessous :

Affections du système hématologique et lymphatique

Une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 54,6 % des patients. Les anémies sévères et les thrombocytopénies sévères ont été moins fréquentes (respectivement 17,3 % et 4,9 %). Une neutropénie fébrile définie par un nombre de PNN < 1 000/mm3 et une fièvre ≥ 38,5 °C d'origine inconnue sans infection clinique documentée microbiologiquement (NCI CTC version 2.0) a été observée chez 6,7 % des patients. Une infection associée à une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 4,2 % des patients.

Au total, 6 patients (1,3 % de la population traitée) présentant une neutropénie sont décédés suite à une complication infectieuse.

Affections gastro-intestinales

La constipation est un effet de classe des vinca-alcaloïdes : 15,3 % des patients ont présenté une constipation sévère au cours du traitement par vinflunine. Un iléus de grade 3/4 a été observé chez 2,7 % des patients et a été réversible sous traitement médical. La constipation nécessite une prise en charge médicale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du système nerveux

La neuropathie périphérique sensitive est un effet de classe des vinca-alcaloïdes. 0,2 % des patients ont présenté un événement de grade 3. Tous se sont résolus au cours de l'étude.

Affections cardiovasculaires

Les effets cardiaques font partie des effets de classe connus des vinca-alcaloïdes. Des ischémies myocardiques ou des infarctus du myocarde sont survenus chez 0,6 % des patients dont la plupart présentait une maladie cardiovasculaire préexistante ou des facteurs de risque. Un patient est décédé dans les suites d'un infarctus du myocarde et un autre d'un arrêt cardiopulmonaire. Peu d'épisodes d'allongement de l'intervalle QT ont été observés après l'administration de vinflunine.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des épisodes de dyspnée, rarement sévères (grade 3/4 : 0,4 %), ont été observés chez 3,6 % des patients. Un bronchospasme a été rapporté chez un patient traité par vinflunine dans un contexte différent de celui de l'indication.

Affections oculaires

Un cas de vision trouble et un cas de baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés.

Affections endocriniennes

Trois cas suspects de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD) ont été rapportés chez des patients traités par vinflunine dans un contexte différent de celui de l'indication.



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