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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

KADCYLA 100 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Trastuzumab emtansine
laboratoire: Roche Registration Ltd

Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 100 mg
Toutes les formes

Indication

Kadcyla, en monothérapie, est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Les patients doivent :

• avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou

• avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin.

Posologie KADCYLA 100 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 100 mg

Kadcyla doit être prescrit uniquement par un médecin et administré sous la surveillance d'un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer.

Les patients traités avec le trastuzumab emtansine doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ par immun ohistochimie (IHC) ou un ratio ≥ 2,0 par hybridation in situ (HIS), déterminé par un dispositif médical de Diagnostic In Vitro (DIV) marqué CE. Si un DIV marqué CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé par une méthode alternative validée.

Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non Herceptin (trastuzumab).

Posologie

La dose recommandée de trastuzumab emtansine est de 3,6 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours). Les patients doivent être traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la fin de la perfusion initiale pour des symptômes de fièvre, frissons ou d'autres réactions liées à la perfusion. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pour détecter une possible infiltration sous-cutanée pendant l'administration (voir rubrique Effets indésirables).

Si la perfusion précédente a été bien tolérée, les doses suivantes de trastuzumab emtansine peuvent être administrées en perfusions de 30 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la fin de la perfusion.

La vitesse de perfusion du trastuzumab emtansine doit être diminuée ou la perfusion doit être interrompue si le patient développe des symptômes liés à la perfusion (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Le traitement par trastuzumab emtansine doit être arrêté en cas de réactions liées à la perfusion menaçant le pronostic vital.

Des médicaments pour traiter des réactions allergiques/anaphylactiques liées à la perfusion, ainsi qu'un équipement d'urgence, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Oubli ou retard de dose

Si une dose programmée n'est pas administrée, elle doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le prochain cycle prévu. Le calendrier d'administration doit être modifié afin de maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses. La dose suivante doit être administrée conformément aux recommandations de posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Posologie).

Modification de dose

Le traitement des réactions indésirables symptomatiques peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Kadcyla conformément aux recommandations présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 à 5.

La dose de Kadcyla ne doit pas être ré-augmentée après qu'une réduction de dose ait été effectuée.

Tableau 1 Schéma de réduction de dose

Schéma de réduction de dose

(la dose initiale est de 3,6 mg/kg)

Dose à administrer

Première réduction de dose

3 mg/kg

Deuxième réduction de dose

2,4 mg/kg

Nécessité d'une réduction de dose supplémentaire

Arrêt du traitement

Tableau 2 Recommandations de modification de dose en cas d'augmentation des transaminases (ASAT/ALAT)

Grade 2

(> 2 5 à ≤ 5 x l a LSN)

Grade 3

(> 5 à ≤ 20 x l a LSN)

Grade 4

(> 20 x l a LSN)

Aucune modification de dose n'est requise.

Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant que les taux d'ASAT /ALAT ne reviennent à un grade ≤ 2 (> 2,5 à ≤ 5 x la

LSN), puis reprendre le

traitement en réduisant la dose

(voir tableau 1).

Arrêter le traitement avec le trastuzumab emtansine.

ALAT = alanine aminotransférase ; ASA T = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale.

Tableau 3 Recommandations de modification de dose en cas d'hyperbilirubinémie

Grade 2

(> 1,5 à ≤ 3 x la LSN)

Grade 3

(> 3 à ≤ 10 x la LSN)

Grade 4

(> 10 x la LSN)

Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant que le taux de bilirubine totale ne revienne à un grade ≤ 1 (> la LSN à 1,5 x la LSN). Aucune modification de dose n'est requise.

Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant que le taux de bilirubine totale ne revienne à un grade ≤ 1 (> la LSN à 1,5 x la

LSN), puis reprendre le

traitement en réduisant la dose

(voir tableau 1).

Arrêter le traitement avec le trastuzumab emtansine.

LSN = limite supérieure de la normale.

Tableau 4 Recommandations de modification de dose en cas de thrombocytopénie

Grade 3

(Plaquettes : 25 000 à < 50 000/mm 3 )

Grade 4

(Plaquettes : < 25 000/mm 3 )

Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant que le taux de pla quettes ne revienne à un grade ≤ 1 (c.-à.-d. plaquettes ≥ 75 000/mm 3 ). Aucune modification de dose n'est requise.

Ne pas administrer le trastuzumab emtansine avant que le taux de plaquettes ne revienne à un grade ≤ 1 (c.-à.-d. plaquettes ≥ 75 000/mm 3 ), puis reprendre le traitement en réduisant la dose (voir tableau 1).

Tableau 5 Modifications de dose en cas de dysfonctionnement ventriculaire gauche

FEVG < 40 %

FEVG > 45 %

FEVG 40 % à

≤ 45 % et

D iminution

< 10 % de la valeur initiale

FEVG 40 % à

≤ 45 % et

diminution ≥ 10 % de la valeur initiale

ICC symptomatique

Ne pas

administrer le

trastuzumab

emtansine.

Répéter

l'évaluation de la FEVG dans les 3

semaines. Si une FEVG < 40 % est confirmée, arrêter le traitement avec le trastuzumab emtansine.

Continuer le traitement avec le trastuzumab emtansine.

Continuer le traitement avec

le trastuzumab emtansine.

Répéter

l'év aluation de la FEVG dans les

3 semaines.

Ne pas administrer le

trastuzumab

emtansine.

Répéter l'évaluation

de la FEVG dans les

3 semaines. Si la FEVG n'est pas revenue à < 10 % de

la valeur initiale, arrêter le traitement avec le trastuzumab emtansine.

Arrêter le

traitement avec le trastuzumab emtansine.

FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche

Neuropathie périphérique

Le traitement avec le trastuzumab emtansine doit être interrompu de façon temporaire chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 j usqu'à amélioration à un grade ≤ 2. Lors de la reprise du traitement, une réduction de dose peut être envisagée selon le schéma de réduction de dose (voir tableau 1).

Patients âgés

Aucune adaptation de dose n'est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité chez les patients âgés de 75 ans et plus du fait des données limitées dans ce sous-groupe. Une analyse pharmacocinétique de population montre que l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine (voir rubri ques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients avec insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le besoin potentiel d'une adaptation de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminé en raison de l'insuffisance des données. Par conséquent, les patients avec une insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients avec une insuffisance hépatique. Aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée dans la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein métastatique.

Mode d'administration

Le trastuzumab emtansine doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Kadcyla

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du trastuzumab emtansine a été évaluée chez 884 patients atteints d'un cancer du sein dans les études cliniques. Dans cette population de patients :

• les réactions indésirables graves les plus fréquentes étaient : fièvre, thrombocytopénie, vomissements, douleurs abdominales, nausées, constipation, diarrhée, dyspnée et pneumopathie. • les réactions indésirables les plus fréquentes ( ≥ 25 %) avec le trastuzumab emtansine étaient : hémorragie (notamment épistaxis), augmentation des transaminases, fatigue, douleurs musculosquelettiques et céphalées. La majorité des réactions indésirables rapportées était d'une sévérité de grade 1 ou 2. • les réactions indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) les plus fréquentes (> 2 %) étaient : thrombocytopénie, fatigue, augmentation des transaminases, anémie, hypokaliémie, douleurs musculosquelettiques et neutropénie.

Tableau des réactions indésirables

Les réactions indésirables chez 884 patients traités avec le trastuzumab emtansine sont présentées dans le tableau 6. Les réactions indésirables sont listées ci-dessous selon la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes et les catégories de fréquence. Les catégories de fréqu ence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d'organes, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité. Les réactions indésirables ont été rapportées selon les critères NCI-CTCAE pour l'évaluation de la toxicité.

Tableau6 Tableau des réactions indésirables chez les patients traités par trastuzumab emtansine

Classe de systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et

infestations

Infection urinaire

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, anémie

Neutropé nie,

leucopénie

Affections du système immunitaire

Réaction

d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique, céphalées, vertiges

Dysgueusie, troubles

de la mémoire

Affections oculaires

Sécheresse oculaire, conjonctivite, vision floue, augmentation du larmoiement

Affections cardiaques

Dysfonctionnement

ventriculaire gauche

Affections vasculaires

Hémorragie

Hypertension

Affections

respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Epistaxis, toux, dyspnée

Pneumopathie

(pneumopathie

interstitielle

diffuse)

Affections gastro­intestinales

Stomatite, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, sécheresse buccale, douleurs abdominales

Dyspepsie, saignement gingival

Affections hépatobiliaires

Hépatotoxicité,

insuffisance

hépatique,

hyperplasie

nodulaire

régénérative,

hypertension

portale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Prurit, alopécie,

trouble unguéal, syndrome

d'érythrodysesthésie

palmo-plantaire,

urticaire

Affections

musculosquelettiques

et systémiques

Douleurs musculosquelettiques, arthralgie, myalgie

Troubles généraux et

Anomalies au site

d'administration

Fatigue, fièvre, asthénie, frissons

Œdème périphérique

Extravasation au

Site d'injection

Investigations

Augmentation des transaminases

Augmentation des

Phosphatases alcalines

sanguines

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Ré actions liées à la perfusion

Description de réactions indésirables spécifiques

Augmentation des transaminases (ASAT/ALAT)

Une augmentation des transaminases sériques (grade 1 - 4) a été observée pendant le traitement par trastuzumab emtansine dans les études cliniques (voire rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'élévation des transaminases était généralement transitoire. Un effet cumulatif du trastuzumab emtansine sur les transaminases a été observé, avec généralement un retour à la normale après l'arrêt du traitement. Des augmentations des transaminases ont été rapportées chez 28 % des patients dans les études cliniques. Des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez respectivement 4,1 % et 2,8 % des patients et sont généralement survenues dans les premiers cycles du traitement (1 - 6). En général, la survenue d' événements hépatiques de grade ≥ 3 n'était pas associée à une détérioration de l'état clinique. Les valeurs de suivi ultérieures tendaient à montrer une amélioration à des intervalles autorisant le patient à continuer l'étude et à continuer à recevoir le traitement de l'étude à la même dose ou à une dose réduite. Aucune relation n'a été observée entre l'exposition au trastuzumab emtansine (AUC), la concentration sérique maximale de trastuzumab emtansine (C max ), l'exposition totale au trastuzumab (AUC) ou la C max du DM1 et l'augmentation des transaminases. Pour les modifications de dose en cas d'augmentation des transaminases, voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été rapporté chez 2,0 % des patients dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine. La majorité des évènements était une diminution de la FEVG de grade 1 ou 2 asymptomatique. Des évènements de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 0,3 % des patients. Ces évènements de grade 3 ou 4 peu fréquents survenaient habituellement dans les premiers cycles de traitement (1 - 2). Une surveillance de la FEVG supplémentaire est recommandée c hez les patients avec une FEVG ≤ 45 % (voir tableau 5 à la rubrique Posologie et mode d'administration pour les modifications de dose spécifiques).

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion sont caractérisées par un ou plusieurs des symptômes suivants : bouffées de chaleur, frissons, fièvre, dyspnée, hypotension, râles sibilants, bronchospasme et tachycardie. Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 4,5 % des patients dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine, avec un évènement de grade 3 et aucun évènement de grade 4 rapporté. Les réactions liées à la perfusion se sont résolues en quelques heures à un jour après la fin de la perfusion. Aucun effet de dose n'a été observé dans les études cliniques. Pour les modifications de dose en cas de réactions liées à la perfusion, voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Réactions d'hypersensibilité

Une hypersensibilité a été rapportée chez 2,6 % des patients dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine, sans évènement de grade 3 ou 4 rapporté. Généralement, la majorité des réactions d'hypersensibilité était d'une sévérité légère ou modérée et s'est résolue après traitement. Pour les modifications de dose en cas de réactions d'hypersensibilité, voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie ou diminution du taux de plaquettes a été rapportée chez 31,4 % des patients dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine et a été la réaction indésirable la plus fréquente conduisant à un arrêt du traitement (1,4 %). La majorité des patients a présenté d es évènements de grade 1 ou 2 (≥ 50 000/mm 3 ), avec un nadir survenant jusqu'au jour 8 et revenant généralement à un grade 0 ou 1 ( ≥ 75 000/mm 3 ) avant la dose suivante. Dans les études cliniques, l'incidence et la sévérité de la thrombocytopénie étaient plus élevées chez les patients asiatiques. Indépendamment de la race, l'incidence des évènements de grade 3 ou 4 (< 50 000/mm 3 ) était de 11,3 % chez les patients traités avec le trastuzumab emtansine. L'incidence d'évènement s hémorragiques sévères (grade ≥ 3) a été de 1,7 % dans la population globale de patients traités par trastuzumab emtansine et de 1 % chez les patients asiatiques traités par trastuzumab emtansine. Dans certains des cas observés, les patients avaient également reçu un traitement anticoagulant. Des cas d'hémorragie avec une issue fatale ont été observés. Pour les modifications de dose en cas de thrombocytopénie, voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire au trastuzumab emtansine. Un total de 836 patients issus de six études cliniques a été testé à plusieurs intervalles de temps pour des anticorps anti-médicament au trastuzumab emtansine. Après administration, 5,3 % (44/836) des patients ont été testés positifs pour des anticorps anti-trastuzumab emtansine à un ou plusieurs intervalles de temps post-administration. La signification clinique de ces anticorps anti-trastuzumab emtansine n'est pas encore connue.

Extravasation

Des réactions secondaires à l'extravasation ont été observées dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine. Ces réactions étaient généralement légères et comprenaient un érythème, une sensibilité, une irritation de la peau, une douleur ou un gonflement au site de perfusion. Ces réactions ont été observées plus fréquemment dans les 24 heures suivant la perfusion. Un traitement spécifique de l'extravasation du trastuzumab emtansine n'est pas connu à ce jour.

Anomalies biologiques

Le tableau 7 présente les anomalies biologiques observées chez les patients traités avec le trastuzumab emtansine dans l'étude clinique TDM4370g/BO21977.

Tableau 7 Anomalies biologiques observées chez les patie nts traités avec le trastuzumab emtansine dans l'étude clinique TDM4370g/BO21977

Paramètre

Trastuzumab emtansine

Tous grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4 (%)

Hépatique

Taux de bilirubine augmenté

20

< 1

0

Taux d'ASAT augmenté

98

7

< 1

Taux d'ALAT augmenté

82

5

< 1

Hématologique

Taux de plaquettes diminué

84

14

3

Taux d'hémoglobine diminué

62

4

1

Taux de neutrophiles diminué

39

4

< 1

Potassium

Taux de potassium diminué

34

3

< 1

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V .



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