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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

LEPONEX 25 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Clozapine
laboratoire: Novartis Pharma SA

Comprimé sécable
Boîte de 7
Toutes les formes
1,18€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 2,00 €

Précautions d'emploi

Agranulocytose

Le traitement par LEPONEX peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés au LEPONEX, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique Indications thérapeutiques et:

· qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 [2 x 109/l]) et,

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est à dire: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du LEPONEX.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques ( voir rubrique Contre-indications ). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.

Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. LEPONEX ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines.

L'arrêt immédiat du LEPONEX est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par LEPONEX. Les patients chez lesquels LEPONEX a été arrêté suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à LEPONEX.

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par LEPONEX qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.

Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par LEPONEX, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.

Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par LEPONEX qu'avec l'accord d'un hématologue.

Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par LEPONEX pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ³ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 [2 x 109/l]) recevront LEPONEX. Après le début du traitement par LEPONEX, la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet du LEPONEX ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir "Baisse des nombres de GB et de PNN" ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit , de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.

Baisse des nombres de GB et de PNN

Si, au cours du traitement par LEPONEX, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm3 (3,5 x 109/l) et 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm3 (2 x 109/l) et 1500/mm3 (1,5 x 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm3 (3 et 3,5 x 109/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm3 (1,5 et 2 x 109/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par LEPONEX est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par LEPONEX. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs; cependant, le traitement par LEPONEX doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par LEPONEX, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1:

Numération - formule leucocytaire

Conduite à tenir

GB/mm3 (/l)

PNN/m3 (/l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)

≥ 2000 (≥ 2 x 109)

Continuer le traitement par LEPONEX

Entre ³ 3000 et <3500
( ³ 3 x 109 et <3,5 x 109)

Entre ³ 1500 et <2000
( ³ 1,5 x 109 et <2 x 109)

Continuer le traitement par LEPONEX et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent

Numération - formule leucocytaire

Conduite à tenir

GB/mm3 (/l)

PNN/mm3 (/l)

Arrêter immédiatement le traitement par LEPONEX, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

< 3000 (< 3 x 109)

< 1500 (< 1,5 x 109)

Si, malgré l'arrêt du traitement par LEPONEX, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm3 (1 x 109/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels le LEPONEX a été arrêté à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés au LEPONEX.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par LEPONEX pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par LEPONEX a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, l'arrêt du LEPONEX est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm3 (3 x 109/l); le traitement ne doit être repris qu'après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm3 (1 x 109/l).

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par LEPONEX si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3 (50 x 109/l).

Troubles cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'un traitement par LEPONEX. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de co-administration d'une benzodiazépine ou d'un autre psychotrope ( voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par LEPONEX doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de LEPONEX est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec LEPONEX. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par LEPONEX doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à LEPONEX.

Infarctus du myocarde

Des cas d'infarctus du myocarde parfois fatals ont été rapportés après la commercialisation. L'évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d'autres causes plausibles.

Allongement de l'intervalle QT

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QTc.

Evènements indésirables cérébro-vasculaires

Une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral a été observée lors d'essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le risque d'accident vasculaire cérébral était trois fois supérieur dans le groupe traité. Le mécanisme d'augmentation de ce risque n'est pas connu. Une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres patients ne peut être exclue La clozapine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

Le traitement par LEPONEX peut être associé à des troubles thrombo-emboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par LEPONEX et des mesures préventives doivent être mises en place.

Convulsions

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par LEPONEX, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.

Effets anticholinergiques

LEPONEX a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, LEPONEX a été associé à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'iléus paralytique en passant par l'occlusion intestinale et le fécalome (voir rubrique Effets indésirables). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par LEPONEX, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement  pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d'un SMN est confirmé, LEPONEX doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX, ont été associés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter les risques cardiovasculaires/ cérébrovasculaires. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d'hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l'intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d'hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas l'hyperglycémie s'est résolue à l'arrêt de l'antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l'interruption du traitement suspecté. L'arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris avec le LEPONEX. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à l'initiation du traitement et de façon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par clozapine est recommandée.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l'utilisation des antipsychotiques atypiques, y compris avec le LEPONEX. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Sevrage et effets rebonds

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d'un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent être traités par LEPONEX. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par LEPONEX. Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par LEPONEX doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique Posologie et mode d'administration) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement controlée après la réintroduction du LEPONEX.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose
(voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d'un traitement par LEPONEX et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de LEPONEX, comme la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montré que les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques présentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceux non traités. Il n'existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l'importance du risque et la cause de l'augmentation de ce risque n'est pas connue.

LEPONEX n'est pas indiqué dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec LEPONEX (voir rubrique Contre-indications).

Les antipsychotiques retards (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que LEPONEX car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique Contre-indications).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de LEPONEX.

Précautions d'emploi, y compris les adaptations posologiques

LEPONEX peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l'instauration du traitement par LEPONEX chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-alpha adrénergiques, LEPONEX peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tels la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de LEPONEX lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances.

Autre

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de LEPONEX et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT ou un trouble électrolytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec LEPONEX est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec LEPONEX

Médicament

Interactions

Commentaires

Dépresseurs de la moelle osseuse (ex: carbamazépine, chloramphénicol, sulfonamides (ex: co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex: phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables

L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.

LEPONEX ne doit pas être utilisé  de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique Contre-indications).

Benzodiazépines

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.

Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand LEPONEX est  ajouté à un traitement par benzodiazépine déjà établi.

Anticholinergiques

LEPONEX potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.

Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques par exemple constipation, particulièrement lorsqu'ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.

Antihypertenseurs

LEPONEX peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.

La prudence est de mise lors de l'association de LEPONEX avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.

Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines

Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.

La prudence est de mise lorsque LEPONEX est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels  et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.

Substances à forte liaison protéique (ex: warfarine et digoxine)

LEPONEX peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques

Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces substances et, si nécessaire, la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée.

Phénytoïne

L'association de la phénytoïne à un traitement par LEPONEX peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.

Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être surveillé étroitement à la recherche d'une aggravation  ou d'une récidive des symptômes psychotiques.

Lithium

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Surveiller à la recherche des signes et des symptômes de SMN.

Substances inductrices du CYP1A2 (ex : oméprazole)

L'utilisation concomitante peut diminuer les concentrations de clozapine.

Le potentiel à réduire l'efficacité de la clozapine doit être pris en compte.

Substances inhibitrices du CYP1A2 (ex : fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine)

L'utilisation concomitante peut augmenter les concentrations de la clozapine.

Potentiel à augmenter les effets indésirables. La prudence est également requise lors de l'arrêt de traitements concomitants inhibiteurs de la CYP1A2 étant donné la diminution des concentrations de clozapine.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Allaitement

Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein; par conséquent, les mères traitées par LEPONEX ne doivent pas allaiter.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par LEPONEX peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

Effet sur la conduite de véhicules

Comme LEPONEX est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.

Comment ça marche ?

Absorption

Le taux d'absorption de LEPONEX administré par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

LEPONEX a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

Distribution

A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d' environ 95 %.

Biotransformation/métabolisme

LEPONEX est presque complètement métabolisé. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.

Elimination

L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie moyenne d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie moyenne d'élimination moyenne est de 7,9 heures; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fécès.

Linéarité/non-linéarité

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d ‘équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.



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