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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Femara
Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Létrozole
laboratoire: Sanofi-Aventis France

Comprimé pelliculé
Boîte de 30
Toutes les formes
60,23€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 61,05 €
Tous les génériques

Précautions d'emploi

Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, les taux de LH, FSH et/ou d'estradiol doivent être évalués avant l'initiation du traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes ayant une clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min. Le rapport bénéfice /risque potentiel devra être examiné attentivement avant l'administration de létrozole chez de telles patientes.

Insuffisance hépatique

Le létrozole n'a été étudié que chez un nombre limité de patientes non-métastatiques présentant des degrés divers d'insuffisance hépatique: légère à modérée et grave. Chez les volontaires mâles atteints d'insuffisance hépatique grave et ne souffrant pas de cancer (cirrhose du foie et score de Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par un facteur de 2 à 3 par rapport aux volontaires sains. Le létrozole doit donc être administré avec précaution et après une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes ( voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ).

Effets sur le tissu osseux

Le létrozole est un agent anti-oestrogène puissant. Dans le cadre d'un traitement adjuvant et adjuvant étendu, des durées médianes de suivie de respectivement 30 et 49 mois sont insuffisantes pour évaluer complètement le risque de fracture associé avec l'utilisation à long terme du létrozole. Les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou qui présentent un risque accru d'ostéoporose doivent bénéficier d'une ostéodensitométrie dans le but d'évaluer leur densité minérale osseuse avant le commencement du traitement adjuvant et du traitement adjuvant étendu. Le développement d'ostéoporose pendant et après le traitement par létrozole doit être surveillé chez ces patientes. Le traitement de l'ostéoporose ou sa prophylaxie doit être initié de manière appropriée et surveillé avec soin ( voir rubrique Effets indésirables ).

Les comprimés de létrozole contiennent du lactose. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études cliniques d'interaction avec la cimétidine et la warfarine ont indiqué que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments ne donne pas lieu à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Par ailleurs, une revue de la base de données des essais cliniques n'a pas révélé l'existence d'interactions cliniquement pertinentes avec d'autres médicaments couramment prescrits.

Il n'existe, jusqu'à présent, aucune expérience clinique relative à l'utilisation du létrozole en combinaison avec d'autres agents anticancéreux.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et dans une moindre mesure le 2C19 du cytochrome P450. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante de médicaments dont l'élimination dépend principalement de ces isoenzymes et donc l'indice thérapeutique est étroit.

Grossesse et allaitement

Femme avec un statut péri-ménopausique ou en âge de procréer

Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avant l'initiation du traitement par le létrozole et d'une contraception adéquate chez les femmes qui pourraient potentiellement être enceinte (c.-à-d. les femmes qui sont en péri-ménopause ou ont été récemment ménopausée) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi ( voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques ).

Grossesse

Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse ( voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques ).

Allaitement

Le létrozole est contre-indiqué au cours de l'allaitement ( voir rubrique Contre-indications ).

Effet sur la conduite de véhicules

Fatigue et vertiges ont été observés lors de l'utilisation du létrozole et une somnolence a été rapportée dans de rares cas. Par conséquent, la prudence est conseillée lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (tmax médian de 1 heure à jeun contre 2 heures avec repas; et Cmax moyen 129 ± 20,3 nmol/litre à jeun par rapport à 98,7 ± 18,6 nmol/litre avec repas), sans modifier le degré d'absorption (AUC). L'effet mineur sur la vitesse d'absorption n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique et par conséquent le létrozole peut être pris sans tenir compte des heures de repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines du plasma est d'environ 60 %, et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration de létrozole dans les érythrocytes représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité dans le plasma correspondent à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. Le létrozole est distribué aux tissus de manière rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

La clairance métabolique en un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif est la voie d'élimination majeure du létrozole (CLm=2,1 l/h), mais est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites non identifiés mineurs et l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été récupérée dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les selles. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % à du létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente dans le plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. Les concentrations dans le plasma à l'état d'équilibre sont environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après une dose individuelle de 2,5 mg, et 1,5 à 2 fois plus élevées que les valeurs d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après administration d'une dose unique. Ceci indique que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire lors de l'administration quotidienne de 2,5 mg.

Puisque les niveaux d'équilibre se sont maintenus avec le temps, on peut conclure qu'il n'y a eu aucune accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a pas d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques du létrozole.

Populations particulières

Lors d'une étude impliquant 19 volontaires avec des degrés variables d'insuffisance rénale (clairance à la créatinine en 24 heures de 9 à 116 ml/min), aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du létrozole n'a été observé après administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude semblable impliquant des sujets avec des degrés variables d'insuffisance hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) ont été de 37 % supérieures à celle des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. Lors d'une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose orale unique chez huit hommes présentant une cirrhose du foie et une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) à des volontaires sains (N = 8), l'AUC et le t1/2 ont augmenté respectivement de 95 et 187 %. Le létrozole doit donc être administré avec précaution et après une évaluation soignée du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.



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