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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

LYSODREN 500 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Mitotane
laboratoire: Hra Pharma

Comprimé
Boîte de 1 Flacon de 100
Toutes les formes

Indication

Traitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien évolué (non opérable, métastatique ou récidivant).

L'efficacité de Lysodren sur le carcinome corticosurrénalien non fonctionnel n'est pas établie.

Posologie LYSODREN 500 mg Comprimé Boîte de 1 Flacon de 100

Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste expérimenté.


Posologie

Chez l'adulte la dose initiale est de 2 à 3 g de Lysodren par jour, et doit être augmentée progressivement (par exemple toutes les deux semaines) jusqu'à ce que la concentration plasmatique de mitotane atteigne l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/l.


S'il faut contrôler de façon urgente les symptômes d'un syndrome de Cushing, il peut être nécessaire d'initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d'augmenter la dose journalière plus rapidement (par exemple toutes les semaines). Il n'est généralement pas recommandé de commencer le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.


Ajustement posologique, surveillance et arrêt de traitement

L'ajustement posologique est destiné à atteindre un index thérapeutique (correspondant à des concentrations plasmatiques de mitotane comprises entre 14 et 20 mg/l), qui assure une utilisation optimale de Lysodren avec une sécurité d'emploi acceptable. En effet, la toxicité neurologique a été associée à des concentrations supérieures à 20 mg/l, seuil qui ne doit par conséquent pas être atteint. Des preuves moins concluantes suggèrent que des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 14 mg/l peuvent améliorer l'efficacité. Des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20mg/l peuvent être associées à des effets indésirables graves et n'offrent pas de bénéfice supplémentaire en termes d'efficacité. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement contrôlées pour ajuster la posologie de Lysodren et éviter d'atteindre les niveaux toxiques.


La posologie doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques de mitotane et de la tolérance clinique de façon à ce que les concentrations plasmatiques de mitotane atteignent l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/l. La concentration plasmatique cible est habituellement atteinte au bout d'une période de 3 à 5 mois.


Il est recommandé d'effectuer des dosages plasmatiques de mitotane après chaque ajustement posologique et à intervalles rapprochés (par exemple tous les 15 jours) jusqu'à ce que la dose d'entretien optimale soit établie. Il est conseillé d'effectuer une surveillance plus fréquente (par exemple chaque semaine) lorsque la dose initiale était élevée. Lors des ajustements posologiques, il est nécessaire de tenir compte du fait que les modifications de dose n'entraînent pas de changement immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane (rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). En outre, compte tenu de l'accumulation tissulaire, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple une fois par mois) lorsque la dose d'entretien a été atteinte.


Une surveillance régulière (par exemple tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est également nécessaire en cas d'interruption du traitement. Celui-ci peut être repris lorsque les concentrations plasmatiques de mitotane sont comprises entre 14 et 20 mg/l. Compte tenu de la demi-vie prolongée du mitotane, des concentrations plasmatiques significatives peuvent persister plusieurs semaines après l'interruption du traitement.


En cas d'effet indésirable grave, en particulier neurologique, on peut être amené à interrompre temporairement le traitement par mitotane. Si l'effet indésirable est de moindre intensité, la dose doit être réduite de façon à atteindre la dose maximale tolérée.


Le traitement par Lysodren doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte un bénéfice clinique. En l'absence de bénéfice clinique au bout de 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être définitivement interrompu.


Populations particulières


Enfants et adolescents

L'expérience chez l'enfant est limitée.


La dose de mitotane utilisable en pédiatrie n'est pas clairement définie, mais elle paraît équivalente à celle utilisée chez l'adulte après correction selon la surface corporelle.


Le traitement doit être initié à la dose de 1,5 à 3,5 g/m2/jour afin d'atteindre 4 g/m2/jour. Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées de la même façon que chez l'adulte en étant particulièrement vigilant lorsque celles-ci atteignent le niveau de 10 mg/l car une augmentation rapide des taux plasmatiques peut être alors observée.


La dose peut être réduite au bout de 2 à 3 mois selon les concentrations plasmatiques de mitotane ou en cas d'intolérance sévère.


Atteinte hépatique

Le mitotane étant métabolisé principalement par le foie, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du mitotane soit augmentée en cas d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte hépatique, de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée, la prudence est recommandée et une surveillance des paramètres biochimiques hépatiques doit être effectuée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Atteinte rénale

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte rénale, de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance rénale sévère, et la prudence est de mise en cas d'atteinte rénale minime ou modérée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Patients âgés (≥ 65 ans)

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez les patients âgés de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de posologie chez ces patients. La prudence est recommandée et des mesures fréquentes de la concentration plasmatique du mitotane sont fortement recommandées.


Méthode d'administration

La dose journalière totale doit être répartie en deux ou trois prises en fonction du patient. Les comprimés doivent être pris avec de l'eau au cours de repas riches en graisses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abimés. Le personnel soignant doit être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Utilisation concomitante avec la spironolactone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Effets indésirables Lysodren

Les données de sécurité sont issues de la littérature (études rétrospectives principalement). Au moins un effet indésirable a été rapporté chez plus de 80 % des patients traités par mitotane. Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par sytème/organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100) ; rare (≥1/10 000 et <1/1 000) ; très rare (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classification par systèmes/organes

Effet indésirable (fréquence)

Très fréquent

Fréquent

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation des enzymes hépatiques

Augmentation de la cholestérolémie

Augmentation des triglycérides plasmatiques

Baisse de l'uricémie

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Allongement du temps de saignement

Anémie

Thrombopénie

Affections du système

nerveux

Ataxie

Paresthésie

Vertiges

Somnolence

Altération mentale

Polynévrite

Troubles de la motricité

Sensations vertigineuses

Céphalées

Affections oculaires

Maculopathie

Toxicité rétinienne Diplopie

Opacité du cristallin Altération de la vue

Vision floue

Affections gastrointestinales

Inflammation muqueuse

Vomissements

Diarrhée

Nausée

Inconfort épigastrique

Hypersialorrhée

Affections du rein et des voies urinaires

Cystite hémorragique

Hématurie

Protéinurie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myasthénie

Affections endocriniennes

Insuffisance surrénale

Dysthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hypercholestérolémie

Hypertriglycéridémie

Hypouricémie

Infections et infestations

Mycoses opportunistes

Affections vasculaires

Hypertension

Hypotension orthostatique Bouffées de chaleur

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fièvre

Douleurs diffuses

Affections hépatobiliaires

Hépatite auto-immune

Lésions hépatiques (hépatocellulaires / cholestatiques / mixtes)

Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie

Affections psychiatriques

Confusion

Les anomalies gastro-intestinales sont les plus fréquemment rapportées (10 à 100 % des patients) et sont réversibles avec la diminution de la dose. Certains effets (anorexie) peuvent traduire une atteinte neurologique centrale débutante.

Les effets indésirables neurologiques surviennent chez environ 40 % des patients. D'autres effets neurologiques centraux ont été rapportés dans la littérature comme des troubles de la mémoire, une agressivité, un syndrome vestibulaire central, une dysarthrie, un syndrome de Parkinson. Les effets indésirables graves semblent liés à la dose cumulée de mitotane et risquent d'apparaître quand la concentration plasmatique de mitotane est de 20 mg/l ou plus. À des doses élevées et après une utilisation prolongée, une atteinte du système nerveux central peut apparaître. Les effets indésirables neurologiques sont réversibles à l'arrêt du traitement et avec la diminution des concentrations plasmatiques de mitotane (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des éruptions cutanées ont été rapportées dans 5 à 25 % des patients et ne semblent pas liées à la dose.

Une leucopénie a été rapportée chez 8 à 12 % des patients. Il est fréquent (90 % des cas) d'observer un allongement du temps de saignement : bien que le mécanisme soit inconnu et que la relation avec le mitotane ou la maladie sous-jacente soit incertaine, il faut en tenir compte lorsqu'un acte chirurgical est prévu.

Les enzymes hépatiques (gamma-GT, aminotransférase, phosphatases alcalines) sont fréquemment augmentées. Une hépatite auto-immune a été rapportée chez 7 % des patients sans autre information sur le mécanisme. Le taux des enzymes hépatiques se normalise quand les doses de mitotane sont diminuées. Un cas d'hépatite cholestatique a été notifié. Par conséquent, l'éventualité de lésions hépatiques induites par le mitotane ne peut pas être exclue.

En pédiatrie :

Un retard neuropsychique peut s'observer au cours du traitement par le mitotane. Dans ces cas il faut explorer la fonction thyroïdienne pour rechercher une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par le mitotane. Une hypothyroïdie et un retard de croissance peuvent être observés.

Lysodren existe aussi sous ces formes

Lysodren



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