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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

MABTHERA 500 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Rituximab
laboratoire: Roche Registration Ltd

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 50 ml
Toutes les formes

Indication

MabThera est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :

Lymphomes non-hodgkiniens (LNH)


MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.


MabThera en traitement d'entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction.

MabThera en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.


MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.


Leucémie lymphoïde chronique (LLC)


MabThera en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont MabThera, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par MabThera en association à une chimiothérapie.

Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations.

Polyarthrite rhumatoïde


MabThera en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été montré que MabThera, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.


Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique

MabThera, en association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour le traitement d'induction de la rémission des patients adultes atteints de Granulomatose avec polyangéite (GPA) (maladie de Wegener) et de Polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives.

Posologie MABTHERA 500 mg Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 50 ml

Les perfusions de MabThera doivent être administrées sous étroit contrôle d'un médecin expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles.

Posologie

Lymphomes non-hodgkiniens

Ajustement posologique pendant le traitement

Aucune réduction de la dose de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera est associé à une chimiothérapie, la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le schéma habituel.

Lymphome folliculaire non-hodgkinien

Association de traitement

La posologie de MabThera en association à une chimiothérapie en traitement d'induction chez les patients atteints de lymphome folliculaire n'ayant jamais été précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est de 375 mg/m2 de surface corporelle par cure et ce, jusqu'à 8 cures.

MabThera doit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie et ceci après administration intraveineuse du glucocorticoïde du protocole, si approprié.

Traitement d'entretien

Lymphome folliculaire non précédemment traité

La posologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

La posologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les trois mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

Monothérapie

Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

La posologie de MabThera recommandée en monothérapie, dans le cadre d'un traitement d'induction chez les patients adultes atteints de lymphome folliculaire de stade III-IV chimiorésistants ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.

La posologie recommandée dans le cas d'un retraitement par MabThera en monothérapie chez les patients ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire qui avaient répondu à un traitement antérieur par MabThera en monothérapie est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B

MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie "CHOP". La posologie recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés le premier jour de chaque cure de chimiothérapie, pendant 8 cures, après perfusion intraveineuse du glucocorticoïde du protocole "CHOP". La tolérance et l'efficacité de MabThera n'ont pas été démontrées en association à d'autres chimiothérapies en cas de lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B.

Leucémie lymphoïde chronique

Un traitement prophylactique par une hydratation appropriée et une administration d'uricostatiques 48 heures avant l'instauration du traitement est recommandé chez les patients atteints de LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Chez les patients ayant un nombre de lymphocytes > 25 x 109/l, une prémédication par 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse est recommandée peu avant la perfusion de MabThera, afin de réduire le risque de réaction aiguë liée à la perfusion et/ou de syndrome de relargage des cytokines et leur sévérité.

La posologie recommandée de MabThera en association à une chimiothérapie chez les patients non précédemment traités et en rechute ou réfractaires est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés à J0 du premier cycle, suivis par 500 mg/m2 de surface corporelle administrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de MabThera.

Polyarthrite rhumatoïde

Les patients traités par MabThera doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion.

Les patients doivent recevoir une prémédication par 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse, qui doit être terminée 30 minutes avant les perfusions de MabThera, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion. Une prémédication par un analgésique/antipyrétique (ex : paracétamol) et un antihistaminique (ex : diphénhydramine) doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un cycle de traitement par MabThera est constitué de deux perfusions intraveineuses de 1000 mg. La posologie recommandée de MabThera est de 1000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg à deux semaines d'intervalle.

La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée à la 24ème semaine après le cycle précédent. Un nouveau cycle doit être instauré après ce délai s'il persiste une activité résiduelle de la maladie. Sinon, le retraitement devra être reporté et instauré dès que la maladie redevient active.

Des données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement atteinte dans les 16 à 24 semaines suivant le cycle initial de traitement. La prolongation du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez les patients pour lesquels le bénéfice thérapeutique durant cette période n'a pas été mis en évidence.

Première perfusion de chaque traitement

Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Deuxième perfusion de chaque traitement

La vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique

Les patients traités par MabThera doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion.

Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique (par exemple, paracétamol) et un antihistaminique (par exemple, diphenhydramine) doit toujours être administrée avant chaque perfusion de MabThera.

La dose recommandée de MabThera pour le traitement d'induction de la rémission de la Granulomatose avec polyangéite et de la Polyangéite microscopique est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines (quatre perfusions au total).

L'administration de la méthylprednisolone par voie intraveineuse à une posologie de 1 000 mg par jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la première perfusion de MabThera (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même jour que la première perfusion de MabThera). Ce traitement doit être poursuivi par l'administration de prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après le traitement par MabThera.

Première perfusion : Il est recommandé de débuter la perfusion de MabThera à une vitesse de 50 mg/h ; ensuite la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Perfusions ultérieures (2ème à 4ème perfusions) : Lors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Un traitement prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandé chez les patients atteints de Granulomatose avec polyangéite ou de Polyangéite microscopique pendant et après le traitement par MabThera, de manière appropriée.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les enfants n'ont pas encore été établies.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans).

Mode d'administration

Une prémédication par un antipyrétique et un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de MabThera.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, la prémédication par glucocorticoïdes doit également être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion.

Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique.

Première perfusion

Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Perfusions ultérieures

Lors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

La solution de MabThera préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.

Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Chez les patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien, il faudra pratiquer des examens biologiques appropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire. Chez tous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut ensuite être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l'arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé au cas par cas.

Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables) répondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l'amélioration des symptômes.

Contre indications

Contre-indications d'utilisation dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique


Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines murines.

Infections sévères, évolutives (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients ayant un déficit immunitaire sévère.

Contre-indications d'utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique


Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines murines.

Infections sévères, évolutives (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Patients ayant un déficit immunitaire sévère.

Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association (NYHA) Classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant les autres maladies cardiovasculaires).

Effets indésirables Mabthera

Expérience dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique

Le profil général de tolérance de MabThera dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la mise sur le marché. Ces patients ont été traités avec MabThera en monothérapie (en traitement d'induction ou en traitement d'entretien après un traitement d'induction) ou en association à une chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant du MabThera étaient des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues lors de la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % après la huitième cure de MabThera.

Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus au cours des études cliniques chez approximativement 30 à 55 % des patients atteints de lymphome non-hodgkinien et chez 30 à 50 % des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient :

• des réactions liées à la perfusion (incluant le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale), voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

• des infections, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

• des événements cardio-vasculaires, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

D'autres effets indésirables graves tels que des réactivations d'hépatite B et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en association avec des chimiothérapies sont résumées dans les tableaux ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Les effets indésirables identifiés uniquement depuis la commercialisation, et pour lesquels la fréquence ne peut pas être estimée, sont listés dans la colonne " inconnu ".

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis la commercialisation chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique traités avec MabThera en monothérapie / entretien ou en association à une chimiothérapie
Système classe-organe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare

Inconnu8

Infections et infestations

infections

bactériennes,

infections

virales,

+ bronchites

septicémie,

+ pneumonie,

+ infection fébrile,

+ zona,

+ infection des voies respiratoires, infections fongiques, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aigüe, +sinusite, hépatite B1

infections virales graves2 Infections à Pneumocystis jirovecii

LEMP

Affections hématologiques et du système lymphatique

neutropénie, leucopénie, +neutropénie fébrile, + thrombopénie

anémie,

+ pancytopénie, + granulocytopénie

troubles de la

coagulation,

aplasie

médullaire,

anémie

hémolytique,

lymphadénopa

thie

augmentation transitoire des taux sériques d'IgM3

neutropénie tardive3

Affections du système immunitaire

réactions liées à la perfusion, angio-oedème

hypersensibilité

anaphylaxie

syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines4, maladie sérique

Thrombocyto

pénie aigüe réversible liée à la perfusion4

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hyperglycémie, perte de poids, oedème périphérique, oedème du visage, augmentation des LDH, hypocalcémie

Affections psychiatriques

dépression, nervosité

Affections du système nerveux

paresthésies, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, anxiété

dysgueusie

neuropathie périphérique, paralysie du nerf facial5

neuropathie crânienne, perte d'autres sens5

Affections oculaires

troubles lacrymaux, conjonctivite

perte sévère de la vision5

Affections de l'oreille et du labyrinthe

acouphènes, otalgie

perte de l'audition5

Affections cardiaques

+ infarctus du

myocarde4 et 6,

arythmie,

+ fibrillation

auriculaire,

tachycardie, +troubles

cardiaques

+ insuffisance

ventriculaire

gauche,

+ tachycardie

supraventriculai

re,

+ tachycardie

ventriculaire,

+ angine de

poitrine, +

ischémie

myocardique,

bradycardie

événements cardiaques sévères 4 et 6

insuffisance cardiaque4 et 6,

Affections vasculaires

hypertension, hypotension orthostatique, hypotension

vascularite (à prédominan

ce cutanée),

vascularite

leucocytoclasique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

bronchospasme4, troubles respiratoires, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite

asthme,

bronchiolite

oblitérante,

troubles

pulmonaires,

hypoxie

Pneumopa

thie

interstitielle

7

insuffisance respiratoire4

infiltrats pulmonaires

Affections gastro-intestinales

nausées

vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation laryngée

dilatation abdominale

perforation

gastro-intestinale7

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

prurit, rash, +alopécie

urticaire, sudation, sueurs nocturnes, +affections cutanées

réactions cutanées bulleuses sévères, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de

Lyell

(nécrolyse

épidermique

toxique)7

Affections musculo-squelettiques et systémiques

hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs

Affections du rein et des voies urinaires

insuffisance rénale4

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fièvre, frissons,

asthénie,

céphalées

douleurs d'origine tumorale, bouffées vasomotrices, malaise, rhume, +fatigue, +tremblements, +défaillance multi-viscérale4

douleurs au site de perfusion

Investigations

diminution des taux d'IgG

Pour chacun des termes, le calcul de la fréquence a été basé sur les effets de tous grades (de peu grave à grave), excepté pour les termes avec la marque "+" où la fréquence était basée sur les effets graves ( ≥ au grade 3 des critères de toxicité courants de l'Institut National de cancérologie (NCI)). Seules les fréquences les plus élevées observées lors des études cliniques ont été rapportées.

1 incluant des réactivations et des primo-infections ; fréquence basée sur le groupe R-FC chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires

2 voir également la rubrique infection ci-dessous

3 voir également la rubrique effets indésirables hématologiques ci-dessous

4 voir également la rubrique réactions liées à la perfusion ci-dessous. Des cas de décès ont été rarement rapportés.

5 signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à des temps différents, jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement par MabThera

6 principalement observés chez des patients ayant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique et étaient la plupart du temps associés à des réactions liées à la perfusion

7 incluant des cas de décès

8 fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Les événements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les études cliniques, ont été rapportés selon une incidence similaire ou moindre dans le groupe MabThera comparé au groupe contrôle : hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.

Réactions liées à la perfusion

Des signes et symptômes suggérant une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 % des patients au cours des études cliniques, et ont principalement été observés lors de la première perfusion, habituellement dans les deux premières heures. Ces symptômes comprenaient principalement fièvre, frissons et tremblements. D'autres symptômes ont inclus bouffées vasomotrices, angio-oedème, bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/rash, fatigue, céphalées, irritation laryngée, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes évocateurs du syndrome de lyse tumorale. Des réactions sévères liées à la perfusion (telles que bronchospasme, hypotension) sont survenues au maximum dans 12 % des cas. D'autres réactions ont été rapportées : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Des exacerbations de troubles cardiaques pré-existants tels que angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive ou événements cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), oedème pulmonaire, défaillance multi-viscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance respiratoire ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou pas connues. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a considérablement diminué lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1% à la huitième cure de MabThera.

Infections

MabThera induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais est associé à une diminution du taux sérique d'immunoglobulines seulement chez une minorité de patients.

Des infections localisées à Candida ainsi que des zonas ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans le groupe MabThera lors des études randomisées. Des infections sévères ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par MabThera en monothérapie. Des fréquences plus élevées d'infections, incluant les infections de grade 3 ou 4, ont été observées avec MabThera en traitement d'entretien jusqu'à 2 ans comparé au groupe observation. Aucune toxicité cumulative en termes d'infections n'a été rapportée sur les 2 ans de la période d'entretien. De plus, d'autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, dont certaines ont été fatales, ont été rapportées lors de traitement par MabThera. La plupart des patients ont reçu MabThera en association à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves sont par exemple des infections à Herpes Virus (Cytomegalovirus, Herpesvirus Varicellae, et Herpes Simplex Virus), à virus JC (Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)) et au virus de l'hépatite C. Des cas de LEMP fatale ont également été rapportés après une progression de la maladie et un retraitement dans les études cliniques. Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés, la majorité d'entre eux était survenue chez les sujets traités par MabThera en association à une chimiothérapie cytotoxique. Chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, l'incidence des hépatites B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) a été de 2 % dans le groupe R-FC versus 0 % dans le groupe FC. Une progression du sarcome de Kaposi a été observée chez des patients ayant un sarcome de Kaposi pré-existant et exposés au rituximab. Ces cas sont survenus dans des indications non approuvées et la majorité de ces patients étaient VIH-positif.

Effets indésirables hématologiques

Lors des études cliniques avec MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles, sont survenues chez une minorité de patients. Une neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez 1,1 % des patients et une thrombopénie chez 1,7 % des patients. Lors de la phase d'entretien par MabThera jusqu'à 2 ans, une leucopénie (5 % vs 2 %, de grade 3/4) et une neutropénie (10 % vs 4 %, de grade 3/4) ont été rapportées avec une incidence plus élevée comparée au groupe observation. L'incidence des thrombopénies était faible (< 1 %, grade 3/4) et n'était pas différente entre les groupes de traitement. Au cours du traitement, dans les études cliniques avec MabThera en association à une chimiothérapie, une leucopénie de grade 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), une neutropénie de grade 3/4 (R-CVP 24 % vs CVP 14 % ; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % chez les patients LLC non précédemment traités), une pancytopénie de grade 3/4 (R­FC 3 % vs FC 1 % chez les patients LLC non précédemment traités) ont été généralement rapportées avec des fréquences plus élevées comparées à la chimiothérapie seule. Cependant, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités avec MabThera et une chimiothérapie n'était pas associée à une incidence plus élevée d'infections et d'infestations comparée aux patients traités avec une chimiothérapie seule. Les études chez les patients LLC non précédemment traités et en rechute ou réfractaires ont mis en évidence, chez au maximum 25% des patients traités par R-FC, une neutropénie prolongée (définie par un nombre de neutrophiles restant inférieur à 1 x 109/l entre les 24ème et 42ème jours suivant la dernière perfusion) ou ayant un délai de survenue tardif (défini par un nombre de neutrophiles restant inférieur à 1 x 109/l plus de 42 jours après la dernière perfusion chez des patients n'ayant pas précédemment présenté de neutropénie prolongée ou ayant présenté une neutropénie normalisée en moins de 42 jours) après un traitement par MabThera associé à FC Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence des anémies. Des cas de neutropénies tardives sont survenus plus de quatre semaines après la dernière perfusion de MabThera. Dans l'étude en première ligne de traitement dans la LLC, les patients ayant un stade C de Binet dans le groupe R-FC ont présenté plus d'effets indésirables que ceux du groupe FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, des thrombopénies de grade 3/4 ont été rapportées chez 11 % des patients du groupe R-FC, comparées à 9 % des patients du groupe FC.

Dans les études avec MabThera chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des augmentations transitoires des taux sériques d'IgM, qui peuvent être associées à un syndrome d'hyperviscosité, ont été observées après l'initiation du traitement. L'augmentation transitoire des IgM est en général revenue à un taux basal dans les quatre mois.

Réactions cardio-vasculaires

Lors des études cliniques avec MabThera en monothérapie, des réactions cardio-vasculaires ont été rapportées chez 18,8 % des patients avec comme événements les plus fréquemment rapportés une hypotension et une hypertension. Des arythmies de grade 3 ou 4 (incluant des tachycardies ventriculaires et supra-ventriculaires) et des angines de poitrine ont été rapportées lors de la perfusion. Lors du traitement d'entretien, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 a été comparable entre les patients traités avec MabThera et le groupe observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3 % des patients traités avec MabThera comparés à moins de 1 % dans le groupe observation. Lors des études évaluant MabThera en association à une chimiothérapie, l'incidence des arythmies de grade 3 à 4, principalement des arythmies supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies étaient survenues soit pendant la perfusion de MabThera, soit étaient associées à des facteurs de prédisposition tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde ou à des pathologies respiratoires et cardio-vasculaires pré-existantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n'a été observée en ce qui concerne l'incidence des autres événements cardiaques de grade 3 à 4 incluant insuffisance cardiaque, myocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 3 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 4 % vs FC 4 %).

Système respiratoire

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.

Evénements neurologiques

Pendant la période de traitement, 4 patients (2 %) du groupe R-CHOP ayant tous des facteurs de risque cardio-vasculaire ont présenté des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques pendant le premier cycle de traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne l'incidence des autres événements thromboemboliques. A contrario, 3 patients (1,5 %) du groupe CHOP ont présenté des événements vasculaires cérébraux qui se sont tous produits pendant la période de suivi. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles du système nerveux de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 4 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 3 % vs FC 3 %).

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, céphalées, crises épileptiques et altération mentale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des patients, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, conduisant dans certains cas au décès, ont été observés chez des patients recevant MabThera pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, MabThera était associé à une chimiothérapie.

Taux sériques des IgG

Dans les études cliniques évaluant MabThera en traitement d'entretien dans le lymphome folliculaire réfractaire ou en rechute, les taux sériques médians d'IgG étaient en-dessous de la limite inférieure de la normale (< 7 g/l) après le traitement d'induction dans les deux groupes observation et MabThera. Dans le groupe observation, le taux sérique médian des IgG est ensuite monté au-dessus de la limite inférieure de la normale, alors qu'il est demeuré constant dans le groupe MabThera. La proportion de patients présentant des taux sériques d'IgG en-dessous de la limite inférieure de la normale était d'environ 60 % durant les 2 ans de traitement dans le groupe traité par MabThera, alors qu'elle a diminué dans le groupe observation (36 % après 2 ans).

Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la littérature a été observé chez des enfants traités par MabThera, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.

Populations particulières de patients - MabThera en monothérapie

Patients âgés (≥ 65 ans) :

L'incidence des effets indésirables de tous grades ainsi que des effets indésirables de grade 3/4 était similaire chez les patients âgés comparée aux patients jeunes (< 65 ans).

Forte masse tumorale

L'incidence des effets indésirables de grade 3/4 a été plus élevée chez les patients présentant une forte masse tumorale que chez les patients n'ayant pas de forte masse tumorale (25,6 % versus 15,4 %). L'incidence des effets indésirables de tous grades a été comparable dans les deux groupes.

Retraitement

Dans la population retraitée par MabThera, le pourcentage de patients ayant rapporté un effet indésirable a été comparable à celui observé dans la population de patients traitée une première fois (pour les effets indésirables de tous grades et ceux de grade 3/4).

Populations particulières de patients - MabThera en association

Patients âgés (≥ 65 ans)

L'incidence des effets indésirables hématologiques/lymphatiques de grade 3/4 était plus élevée chez les patients âgés comparée aux patients plus jeunes (< 65 ans), dans la LLC non précédemment traitée, en rechute ou réfractaire.

Expérience acquise dans la polyarthrite rhumatoïde

Le profil général de tolérance de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.

Le profil de tolérance de MabThera chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère est résumé dans les rubriques ci-après. Au cours des essais cliniques, plus de 3100 patients ont reçu au moins un traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à plus de 5 ans ; environ 2400 patients ont reçu deux cycles de traitement ou plus dont plus de 1000 ont reçu au moins 5 cycles. Les données de tolérance collectées sur MabThera depuis sa commercialisation reflètent le profil d'effets indésirables attendu tel que décrit dans les études cliniques de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les patients ont reçu 2 x 1000 mg de MabThera à deux semaines d'intervalle, ainsi que du méthotrexate (10-25 mg/semaine). Les perfusions de MabThera ont été administrées après une perfusion intraveineuse de 100 mg de méthylprednisolone ; la majorité des patients a également reçu un traitement par prednisone orale pendant 15 jours. Les événements sont listés dans le Tableau 2. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les événements indésirables les plus fréquents considérés comme liés à l'administration de MabThera ont été les réactions liées à la perfusion. L'incidence globale des réactions liées à la perfusion dans les essais cliniques a été de 23% lors de la première perfusion et a diminué lors des perfusions ultérieures. Les réactions graves liées à la perfusion ont été peu fréquentes (0,5% des patients) et ont été observées principalement lors du1er cycle. Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques PR avec le rituximab, des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ainsi que des réactions de type sérique ont été rapportées depuis la commercialisation de MabThera.

Tableau 2 Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera au cours des études cliniques et depuis la commercialisation
Système classe-organe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare
Infections et infestations

Infections des voies respiratoires hautes, infections des voies urinaires

Bronchite, sinusite, gastroentérite, pied d'athlète

LEMP,

réactivation d'hépatite B

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie1

Neutropénie tardive2

Réaction de type maladie sérique

Affections cardiaques

Angine de

poitrine,

fibrillation

auriculaire,

insuffisance

cardiaque,

infarctus du

myocarde

Flutter auriculaire

Affections du système immunitaire

3 Réactions liées à la perfusion (hypertension,

nausées, rash,

fièvre, prurit,

urticaire, irritation

pharyngée,

bouffées

vasomotrices,

hypotension,

rhinite, frissons,

tachycardie,

fatigue, douleur

oropharyngée,

oedème

périphérique,

érythème)

3 Réactions liées à la perfusion (oedème généralisé, bronchospasme, sifflements respiratoires, oedème laryngé, oedème de Quincke, prurit généralisé,

anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolé

mie

Affections du système nerveux

céphalée

Paresthésies, migraine, étourdissement, sciatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

Syndrome de

Lyell

(nécrolyse

épidermique

toxique),

syndrome de

Stevens-

Johnson5

Affections psychiatriques

Dépression, anxiété

Affections gastro-intestinales

Dyspepsie, diarrhée, reflux gastro-oesophagien, ulcération buccale, douleur abdominale haute

Affections musculo-squelettiques

arthralgie/douleurs ostéo-musculaires, arthrose, bursite

Investigations

Diminution des taux d'IgM4

Diminution des taux d'IgG4

1 Fréquence provenant des valeurs biologiques collectées lors du suivi biologique de routine dans le cadre des essais cliniques.

2 Fréquence provenant de données post-commercialisation.

3 Réactions survenues pendant ou dans les 24h suivant la perfusion. Voir également les réactions liées à la perfusion ci-dessous. Les réactions liées à la perfusion peuvent être dues à une réaction d'hypersensibilité et/ou liées au mécanisme d'action du produit.

4 Inclut des observations obtenues lors des contrôles biologiques de routine.

5 Inclut des cas de décès.

Retraitement

Le profil de tolérance de retraitement des patients est similaire à celui observé après le traitement initial. Le taux de tous les effets indésirables survenus après une première exposition à MabThera a été plus élevé durant les six premiers mois, puis a diminué. Ceci est principalement dû aux réactions liées à la perfusion (effets indésirables les plus fréquents au cours du premier cycle de traitement), à l'exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde et aux infections qui ont été plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.

Réactions liées à la perfusion

Les effets indésirables les plus fréquents suivant l'administration de MabThera au cours des essais cliniques ont été les réactions liées à la perfusion (voir tableau 2). Parmi les 3189 patients traités par MabThera, 1135 (36%) ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, avec 733/3189 (23%) des patients présentant une réaction liée à la perfusion après la première perfusion du traitement initial. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de perfusions. Au cours des essais cliniques, moins de 1% (17/3189) des patients ont eu une réaction grave liée à la perfusion. Aucun décès, ni événement CTC de grade 4 lié à une réaction à la perfusion n'a été observé dans les essais cliniques. La proportion d'événements CTC de grade 3, ainsi que des réactions liées à la perfusion ayant conduit à un arrêt de traitement, a diminué avec le nombre de perfusions et a été rare à partir de 3 cycles de traitement. La prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse a réduit significativement l'incidence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Des réactions sévères liées à la perfusion d'évolution fatale ont été rapportées depuis la commercialisation.

Infections

Le taux global d'infection sous MabThera a été d'environ 94 pour 100 patient-années. Les infections étaient principalement légères à modérées et étaient principalement des infections respiratoires hautes et des infections urinaires. L'incidence des infections graves ou ayant nécessité des antibiotiques par voie intraveineuse, a été environ de 4 pour 100 patient-années. Il n'y a pas eu d'augmentation significative du taux d'infection grave après plusieurs cycles de MabThera. Des infections des voies respiratoires basses (y compris pneumonie) ont été rapportées durant les essais cliniques, avec une incidence similaire dans les bras MabThera et dans les bras-contrôle.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes. Celles-ci incluent la polyarthrite rhumatoïde et des maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.

Des cas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés chez des patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien traités par rituximab en association à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non hodgkiniens). Des réactivations d'infection d'hépatite B ont aussi été très rarement rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera (voir rubrique

4.4).

Evénements cardio-vasculaires

Un taux de 1,3 pour 100 patient-années d'événements cardiaques graves a été rapporté chez les patients traités par MabThera comparé à un taux de 1,3 pour 100 patient-années chez les patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant présenté des événements cardiaques (graves ou non) n'a pas augmenté avec le nombre de cycles de traitement.

Neutropénie

Des cas de neutropénie associés au traitement par MabThera ont été observés, la majorité d'entre eux ayant été transitoires et d'intensité légère à modérée. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après l'administration de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans la période des essais cliniques contrôlée versus placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par rituximab et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont présenté une neutropénie sévère.

Des cas de neutropénie, y compris des cas de neutropénie sévère tardive et persistante, ont été rarement rapportés depuis la commercialisation, certains d'entre eux ont été associés à des infections d'évolution fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.

Anomalies des paramètres biologiques

Une hypogammaglobulinémie (IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients PR traités par MabThera. Globalement il n'a pas été observé d'augmentation du taux d'infections ou d'infections graves après la survenue d'un taux bas des IgG ou IgM (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la littérature a été observé chez des enfants traités par MabThera, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.

Expérience acquise dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique

Dans l'étude clinique dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique, 99 patients ont été traités par MabThera (375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4 semaines) et des glucocorticoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables indiqués dans le Tableau 3 sont tous les effets survenus avec une incidence ≥ 5 % dans le groupe ayant reçu MabThera.

Tableau 3. Effets indésirables survenus à 6 mois chez ≥ 5 % des patients traités par MabThera, et à une fréquence plus importante que pour le comparateur, dans l'étude clinique pivot.

Système classe-organe

Effets indésirables

Rituximab (n=99)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie 7%

Affections gastro-intestinales

Diarrhée 18%
Dyspepsie 6%
Constipation 5%

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdèmes périphériques 16%

Affections du système immunitaire

Syndrome de relargage des cytokines 5%

Infections et infestations

Infections des voies urinaires 7%
Bronchites 5%
Zona 5%
Rhinopharyngites 5%

Investigations

Diminution de l'hémoglobine 6%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie 5%

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasmes musculaires 18%
Arthralgies 15%
Douleurs dorsales 10%

Faiblesse musculaire

5%

Douleurs musculo-squelettiques

5%

Douleurs aux extrémités

5%

Affections du système nerveux

Vertiges

10%

Tremblements

10%

Affections psychiatriques

Insomnie

14%

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

12%

Dyspnée

11%

Epistaxis

11%

Congestion nasale

6%

Affection de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné

7%

Affections vasculaires

Hypertension

12%

Bouffées vasomotrices

5%

Informations complémentaires sur certains effets indésirables :

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion dans l'étude clinique dans la GPA et la PAM ont été définies comme tout événement indésirable survenu dans les 24 heures suivant une perfusion et considéré comme relié à la perfusion par les investigateurs dans la population évaluée pour la tolérance. Quatre-vingt-dix-neuf patients ont été traités par MabThera et 12 % ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion. Toutes les réactions liées à la perfusion ont été de grade 1 ou 2 selon la classification CTC. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquemment observées ont été les suivantes : syndrome de relargage des cytokines, bouffées vasomotrices, irritation de la gorge et tremblements. MabThera a été administré en association aux glucocorticoïdes intraveineux, qui ont pu réduire l'incidence et la sévérité de ces événements.

Infections

Chez les 99 patients traités par MabThera, le taux global d'infections a été d'environ 237 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 197-285) à 6 mois. Les infections le plus souvent de sévérité légère à modérée, ont été principalement des infections des voies respiratoires supérieures, un zona et des infections des voies urinaires. Le taux d'infections graves a été d'environ 25 pour 100 patient-années.


L'infection grave la plus fréquemment rapportée dans le groupe MabThera a été la pneumonie qui est survenue à une fréquence de 4 %.

Affections malignes

L'incidence des affections malignes chez les patients traités par MabThera dans l'étude clinique dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique a été de 2,00 pour 100 patient-années à la date de clôture générale de l'étude (lorsque le dernier patient a terminé la période de suivi). Sur la base des ratios d'incidence standardisés, l'incidence des affections malignes apparaît similaire à celle précédemment rapportée chez les patients atteints de vascularite à ANCA.

Affections cardiovasculaires

Des événements cardiaques sont survenus à un taux approximatif de 273 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 149-470) à 6 mois. Le taux d'événements cardiaques graves était de 2,1 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 3 -15). Les événements les plus fréquemment rapportés étaient une tachycardie (4%) et une fibrillation auriculaire (3%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactivation du virus de l'hépatite B

Depuis la commercialisation, un faible nombre de cas de réactivation du virus de l'hépatite B, dont certains ayant eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et Polyangéite microscopique recevant Mabthera.

Hypogammaglobulinémies

Une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique traités par MabThera. À 6 mois, dans l'étude contrôlée, multicentrique, de non-infériorité, randomisée, en double aveugle, il y avait dans le groupe MabThera, respectivement 27 %, 58 % et 51 % des patients présentant des niveaux d'immunoglobulines normaux à l'inclusion qui ont présenté des taux faibles d'IgA, d'IgG et d'IgM par rapport à 25 %, 50% et 46 % des patients du groupe cyclophosphamide. Il n'a pas été observé d'augmentation du taux global d'infections ou d'infections graves chez les patients présentant des concentrations faibles d'IgA, d'IgG ou d'IgM.

Neutropénie

Dans l'étude contrôlée, multicentrique, de non-infériorité, randomisée, en double aveugle dans la Granulomatose avec polyangéite et la Polyangéite microscopique, 24 % des patients du groupe MabThera (un seul cycle) et 23 % des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade ≥ 3 selon la classification CTC. La neutropénie n'a pas été associée à une augmentation des infections graves chez les patients traités par MabThera. L'effet de multiples cycles de MabThera sur la survenue d'une neutropénie chez des patients atteints de Granulomatose avec polyangéite et de Polyangéite microscopique n'a pas été étudié au cours des études cliniques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.



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