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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

MIDAZOLAM MYLAN 1 mg/mL Solution injectable (IM-IV) ou rectale Boîte de 10 Ampoules de 5 ml

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Hypnovel
Classe thérapeutique: Anesthésie, réanimation, antalgiques
principes actifs: Midazolam
laboratoire: Mylan

Solution injectable (IM-IV) ou rectale
Toutes les formes

Précautions d'emploi

- Le midazolam doit être utilisé uniquement lorsque des équipements de réanimation appropriés à l'âge et la taille sont disponibles, car l'administration de midazolam par voie IV peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardiorespiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée. Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.
- Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.
- Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :
. Adultes âgés de plus de 60 ans.
. Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :
. Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique.
. Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque.
. Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardiovasculaire.
Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir posologie et mode d'administration) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.
- Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
- Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.
- Tolérance :
Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.
- Dépendance :
Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.
Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement.
- Syndrome de sevrage :
Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.
- Amnésie :
Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.
- Réactions paradoxales :
Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.
- Elimination retardée du midazolam :
L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 (voir interactions).
L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveau-nés (voir propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières).
- Prématurés et nouveau-nés :
Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des prématurés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.
Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.
Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.
Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardiovasculaire ; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.
- Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ml de solution injectable : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Interactions avec d'autres médicaments

Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 (voir mises en garde et précautions d'emploi), mais également d'autres substances actives (voir ci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.
Etant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, le midazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par des interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées.
- Itraconazole, fluconazole et kétoconazole :
L'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.
Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'itraconazole, en conséquence, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire. Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.
- Vérapamil et diltiazem :
Aucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n'est disponible.
Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée.
Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.
- Antibiotiques Macrolides : érythromycine et clarithromycine.
L'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam, (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d'élimination du midazolam selon l'étude considérée.
Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé pour la voie orale, d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.
Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'a pas été démontré d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.
- Cimétidine et ranitidine :
L'administration concomitante de cimétidine (à une dose > = 800 mg/jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre, ce qui pourrait peut-être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n'a eu aucun effet.
La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os.
Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/jour) et de ranitidine.
- Saquinavir :
L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en IV 3 à 5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56% et augmenté la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 h. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l'item "effet global du produit") étaient intensifiés par le saquinavir.
En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Autres antiprotéases : ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprénavir.
Aucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam IV et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.
- Dépresseurs du système nerveux central :
Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.
Les classes pharmacologiques dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.
L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d'autres agents sédatifs.
De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.
L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.
AUTRES INTERACTIONS :
L'administration IV de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des agents anesthésiques halogénés volatils.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet foetotoxique a été observé.
Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le foetus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque foetal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).
De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.
En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.
En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en considération.
Allaitement :
Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

Effet sur la conduite de véhicules

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

Comment ça marche ?

ABSORPTION APRES ADMINISTRATION PAR VOIE IM :
Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes.
La biodisponibilité absolue est de plus de 90%.
ABSORPTION APRES ADMINISTRATION PAR VOIE RECTALE :
Après administration par voie rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue est d'environ 50%.
DISTRIBUTION :
Après administration de midazolam par voie IV, la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 L/kg.
96%-98% du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalorachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation foetale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.
METABOLISME :
Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12% de celles de la molécule-mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10%) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.
ELIMINATION :
Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2 5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80% de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.
PHARMACOCINETIQUE DANS LES POPULATIONS PARTICULIERES :
- Sujets âgés :
Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.
- Enfants :
Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant est similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). La demi-vie d'élimination après administration IV et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1-1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.
- Nouveau-nés :
Chez les nouveau-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison de l'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Obèses :
La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50% du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non obèses.
- Patients ayant une insuffisance hépatique :
La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Patients ayant une insuffisance rénale :
La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.
- Patients en unité de soins intensifs :
La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.
- Patients ayant une insuffisance cardiaque :
La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voir mises en garde et précautions d'emploi).

Midazolam Mylan existe aussi sous ces formes

Midazolam Mylan

Voir aussi les génériques de Hypnovel

Midazolam Mylan

Midazolam Aguettant

Midazolam Panpharma

Midazolam Sandoz

Midazolam Accord



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