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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

NEUPOGEN (0,3 mg/ml) 48 MU

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 05.01.2006

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Filgrastim
laboratoire: Amgen Europe BV

Solution injectable
Boîte de 5 Flacons de 1,6 ml
Toutes les formes

Indication

- NEUPOGEN est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.
- L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.
- NEUPOGEN est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.
- L'administration à long terme de NEUPOGEN est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles < = 0,5 x 10puissance9/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.
- NEUPOGEN est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 x 10 puissance9/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Posologie NEUPOGEN (0,3 mg/ml) 48 MU Solution injectable Boîte de 5 Flacons de 1,6 ml

- Après chimiothérapie cytotoxique :
. La dose recommandée de NEUPOGEN est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection de NEUPOGEN doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. NEUPOGEN doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de NEUPOGEN étant alors diluée dans une solution de glucose à 5% (voir paragraphe "instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination" pour les instructions concernant la dilution). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet de NEUPOGEN. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'a pas été clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 µg/m²/j (4 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.
. L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par NEUPOGEN peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.
. Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par NEUPOGEN. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par NEUPOGEN jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.
- Après chimiothérapie myélo-ablative suivie de greffe de moelle osseuse :
La dose initiale recommandée est de 1 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée de 1 MU (10 µg)/kg/jour en continu sur 24 heures. NEUPOGEN doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir paragraphe "instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination" pour les instructions concernant la dilution). La première perfusion de NEUPOGEN devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle.
Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de NEUPOGEN devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :
Nombre de Polynucléaires Neutrophiles : Ajustement de la dose de FILGRASTIM.
. > 1 x 10puissance9/L pendant 3 jours consécutifs : réduire à 0,5 MU/kg/jour (5 µg/kg/jour).
. puis si le nombre de PNN (polynucléaires neutrophiles) > 1 x 10puissance9/L pendant 3 jours consécutifs supplémentaires : arrêter le traitement par NEUPOGEN.
Pendant cette période, si le nombre de PPN (polynucléaires neutrophiles) redescend en dessous de 1 x 10puissance9/L, la dose de NEUPOGEN devra être réaugmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus.
- Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myélo-ablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices :
. La dose de NEUPOGEN recommandée pour la mobilisation de cellules souches progénitrices, utilisé seul, est de 1 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, NEUPOGEN doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir paragraphe "instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination" pour les instructions concernant la dilution). Une ou deux cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de NEUPOGEN doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.
. Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de NEUPOGEN recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en injections sous-cutanées quotidiennes. La première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 x 10puissance9/L et 5,0 x 10puissance9/L. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.
- Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices :
La dose recommandée de NEUPOGEN pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1 MU (10 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10puissance6 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.
- Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère :
. Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.
. Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.
. Ajustement des doses : NEUPOGEN doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10puissance9/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10puissance9/L et 10 x 10puissance9/L. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses < = 24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de NEUPOGEN à des doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.
- Autres particularités :
. Lors du traitement par NEUPOGEN, il est recommandé de prendre l'avis d'un spécialiste en oncologie médicale ou en hématologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSFs. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.
. Les études cliniques avec NEUPOGEN ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.
. Des études avec NEUPOGEN chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces conditions.
. Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS) :
65% des patients inclus dans le programme d'essai dans la neutropénie chronique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par NEUPOGEN est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère (NCS).
Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.
Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
- Chez les patients infectés par le virus VIH :
. Correction de la neutropénie :
La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour à administrer de façon quotidienne par voie sous-cutanée, elle peut être augmentée par paliers jusqu'à 0,4 MU (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2 x 10puissance9/L). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.
Chez un nombre restreint de patients (moins de 10%), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1MU (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.
. Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles :
Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles doit être recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, une injection sous-cutanée de 30 MU (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 x 10puissance9/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 x 10puissance9/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 x 10puissance9/L.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- NEUPOGEN ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au filgrastim ou à l'un de ses constituants. NEUPOGEN ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.
- NEUPOGEN ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi).
DECONSEILLE :
- Grossesse : l'innocuité de NEUPOGEN au cours de la grossesse n'a pas été établie. Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes. Les études chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, chez le lapin, l'administration de NEUPOGEN a pu s'accompagner d'une augmentation du nombre d'avortements spontanés, mais aucune malformation n'a été observée. En cas de grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra donc être estimé au regard du risque potentiel sur le foetus.
- Allaitement : en l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel, le traitement par NEUPOGEN doit être évité pendant la durée de l'allaitement.

Effets indésirables Neupogen

CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER :
. Dans les études cliniques, les effets indésirables attribuables à NEUPOGEN et rencontrés le plus fréquemment lors des traitements aux doses recommandées sont : douleurs osseuses, légères à modérées (10% des patients), sévères (3%). Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment.
. Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, NEUPOGEN n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par NEUPOGEN-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées, vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.
. Des modifications biologiques légères ou modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement incluant une élévation des taux de LDH (chez environ 50% des patients), des phosphatases alcalines (35%), de l'uricémie (25%) et des gamma-GT (10%) ont été observées lors d'un traitement par NEUPOGEN aux doses recommandées.
. Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas.
. Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec NEUPOGEN dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.
. De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec NEUPOGEN. Le mécanisme des vascularites chez les malades traités par NEUPOGEN n'est pas connu.
. La survenue de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) a rarement été rapportée. Cependant, un pourcentage significatif des malades étant atteints de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec NEUPOGEN n'a pas été établie.
. Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.
. Des cas d'infiltrations pulmonaires ont été rapportés, associés parfois à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte pouvant entraîner le décès.
. Des symptômes à type de réaction allergique ont été observés dans de rares cas. Environ la moitié de ceux-ci étaient concomitants à l'administration de la dose initiale ; ils étaient toutefois plus fréquents après administration par voie IV. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes.
- Très fréquente (> 10%) :
. Manifestations gastro-intestinales : Nausées-Vomissements.
. Manifestations hépatiques : Elévation des Gamma GT.
. Manifestations métaboliques/Nutrition : Elévation des Phosphatases Alcalines. Elévation du taux de LDH. Elévation de l'uricémie.
- Fréquente (1-10%) :
. Manifestations d'ordre général : Fatigue. Faiblesse généralisée.
. SNC/SNP : Céphalées.
. Manifestations gastro-intestinales : Constipation. Anorexie. Diarrhée. Mucite.
. Manifestations ostéo-articulaires : Douleurs thoraciques. Douleurs osseuses.
. Manifestations respiratoires : Toux. Maux de gorge.
. Manifestations dermatologiques : Alopécie. Rash cutané.
- Peu fréquent (< 1%) :
Manifestations d'ordre général : Douleurs.
- Rare (< 0,1%) :
Manifestations vasculaires : Troubles vasculaires.
- Très rare (< 0,01%) :
. Manifestations d'ordre général : Réactions allergiques.
. Manifestations ostéo-articulaires : Poussées de polyarthrite rhumatoïde.
. Manifestations respiratoires : Infiltrations pulmonaires.
. Manifestations dermatologiques : Syndrome de Sweet. Vascularites cutanées.
. Manifestations rénales : Troubles urinaires.
MOBILISATION DE CELLULES SOUCHES PROGENITRICES CHEZ LES DONNEURS SAINS :
. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs osseuses transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 10puissance9/L) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10puissance9/L) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.
. Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, SGOT et de l'acide urique a été rapportée chez les donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique.
. Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée.
. Des symptômes à type de réaction allergique ont été très rarement rapportés.
. Des maux de tête, ayant pu être attribués au filgrastim, ont été rapportés lors d'études chez les donneurs de CSP.
. Des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains recevant des G-CSFs (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi).
- Très fréquente (> 10%) :
. SNC/SNP : Céphalées.
. Manifestations hématologiques : Hyperleucocytose. Thrombopénie.
. Manifestations ostéo-articulaires : Douleurs osseuses.
- Fréquente (1-10%) :
Manifestations métaboliques/Nutrition : Elévation des Phosphatases Alcalines. Elévation du taux de LDH.
- Peu fréquente (< 1%) :
. Manifestations d'ordre général : Réactions allergiques sévères.
. Manifestations Hématologiques : Troubles spléniques.
. Manifestations métaboliques/Nutrition : Elévation des SGOT. Hyperuricémie.
. Manifestations ostéo-articulaires : Poussées de polyarthrite rhumatoïde.
CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE (NCS) :
. Des effets indésirables liés au traitement par NEUPOGEN chez les patients atteints de NCS ont été rapportés, leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour certains.
. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des douleurs osseuses et ostéo-articulaires.
. Les autres effets indésirables observés comprennent notamment la splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par NEUPOGEN et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et épistaxis ont aussi été rapportées. Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a été aussi observée.
. Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par NEUPOGEN et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS, on note : réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané.
. Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie.
- Très fréquente (> 10%) :
. Manifestations hématologiques : Anémie. Splénomégalie.
. Manifestations métaboliques/Nutrition : Diminution de la glycémie. Elévation des Phosphatases Alcalines. Elévation du taux de LDH. Hyperuricémie.
. Manifestations ostéo-articulaires : Douleurs osseuses.
. Manifestations respiratoires : Epistaxis.
- Fréquente (1-10%) :
. SNC/SNP : Céphalées.
. Manifestations gastro-intestinales : Diarrhée.
. Manifestations hématologiques : Thrombopénie.
. Manifestations hépatiques : Hépatomégalie.
. Manifestations ostéo-articulaires : Ostéoporose.
. Manifestations dermatologiques : Alopécie. Vascularite cutanée. Réaction au point d'injection. Rash.
- Peu fréquente (< 1%) :
. Manifestations hématologiques : Troubles spléniques.
. Manifestations rénales : Hématurie. Protéinurie.
CHEZ LES PATIENTS INFECTES PAR LE VIRUS VIH :
. Au cours des essais cliniques, les seuls effets indésirables potentiellement imputables à l'administration de NEUPOGEN ont été des douleurs ostéo-articulaires, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées et des myalgies. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer.
. Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au NEUPOGEN. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par NEUPOGEN n'est par conséquent pas clairement établie.
- Très fréquente (> 10%) :
Manifestations ostéo-articulaires : Douleurs osseuses.
- Fréquente (1-10%) :
Manifestations hématologiques : Troubles spléniques.



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