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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

NIVESTIM 12 MU/0,2 mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Filgrastim
laboratoire: Hospira

Solution injectable ou pour perfusion
Boîte de 5 Seringues préremplies de 0,2 mL
Toutes les formes

Indication

Le filgrastim est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

La tolérance et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Le filgrastim est indiqué dans la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme du filgrastim est indiquée pour augmenter le taux de neutrophiles et réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique avec un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes.

Le filgrastim est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (PNN ≤ 1,0 x 109/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Posologie NIVESTIM 12 MU/0,2 mL Solution injectable ou pour perfusion Boîte de 5 Seringues préremplies de 0,2 mL

Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSF et de l'hématologie, et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant de l'expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour. La première dose de filgrastim doit être administrée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Le filgrastim doit être administré de façon quotidienne, soit par injection sous-cutanée, soit par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, une fois dilué dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant la dilution).

La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la plupart des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet du filgrastim. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'est pas clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit se faire en fonction du contexte clinique individuel. Lors des essais cliniques randomisés, la dose utilisée était de 230 microgrammes/m2/j (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 ou 2 jours après le début du traitement par filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Chez les patients traités par une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

La première dose de filgrastim doit être administrée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique et dans les 24 heures précédant la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Nombre de Polynucléaires Neutrophiles

Ajustement de la dose de filgrastim

> 1,0 x 109/l pendant 3 jours consécutifs

Réduire à 0,5 MU/kg/jour

Puis, si le nombre absolu de PNN > 1,0 x 109/l pendant 3 jours consécutifs supplémentaires

Arrêter le traitement par filgrastim

Pendant la période de traitement, si le nombre absolu de PNN redescend en dessous de 1,0 x 109/l, la dose de filgrastim devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices périphériques.

La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des cellules souches progénitrices, utilisé seul, est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Période de cytaphérèse : une ou deux cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.

Pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour administrée quotidiennement par injection sous-cutanée à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le nombre absolu de PNN est compris entre 0,5 x 109/l et 5,0 x 109/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices périphériques

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, le filgrastim doit être administré à la dose de 10 microgrammes/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère

Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 microgrammes)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU

(5 microgrammes)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir le nombre des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 109/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace nécessaire pour maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/l et 10 x 109/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 microgrammes/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 microgrammes/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère n'a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 microgramme)/kg/jour administrée quotidiennement par voie sous-cutanée ; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU (4 microgrammes)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles (nombre absolu de PNN > 2,0 x 109/l). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (moins de 10%), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, une injection sous-cutanée de 30 MU (300 microgrammes)/jour. Selon la réponse du patient, un ajustement posologique pourra être nécessaire pour maintenir le nombre absolu de PNN à une valeur > 2,0 x 109/l. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU

(300 microgrammes)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un nombre absolu de PNN > 2,0 x 109/l, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le nombre absolu de PNN > 2,0 x 109/l.

Populations particulières

Patients âgés

Les études cliniques du filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée sur ce groupe. En conséquence, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Les études du filgrastim chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique dans la neutropénie chronique sévère (NCS) et en cancérologie Lors des essais cliniques, 65% des patients étudiés lors du programme d'essai NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour une neutropénie chronique sévère.

Les données issues des études cliniques effectuées en pédiatrie indiquent que la tolérance et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Nivestim

Durant les études cliniques, 183 patients atteints de cancer et 96 volontaires sains ont reçu Nivestim. Le profil de sécurité du filgrastim observé lors de ces études cliniques concordait avec celui du produit de référence utilisé dans ces études.

Les effets indésirables suivants et leurs fréquences ont été observés au cours du traitement par le filgrastim sur la base d'informations publiées.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Chez les patients atteints de cancer

Lors des études cliniques, les effets indésirables attribuables au filgrastim les plus fréquemment rapportés lors des traitements aux doses recommandées sont des douleurs musculo-squelettiques légères à modérées survenant chez 10% des patients et des douleurs musculo-squelettiques sévères survenant chez 3% des patients. Elles sont habituellement soulagées par l'administration d'antalgiques courants. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment.

Lors des études cliniques randomisées contre placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par filgrastim-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.

Une augmentation généralement légère ou modérée, dose-dépendante et réversible des taux de lactate déshydrogénase, de phosphatases alcalines, de l'uricémie et des gamma-GT a été observée chez approximativement 50%, 35%, 25% et 10% des patients respectivement lors d'un traitement par le filgrastim aux doses recommandées.

Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée occasionnellement.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte et des décès chez des patients ayant reçu des G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Occasionnellement, des troubles vasculaires ont été rapportés, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'autogreffe de moelle osseuse. La relation de causalité avec le filgrastim dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.

De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme des vascularites chez ces patients n'est pas connu.

La survenue d'un syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) a été rapportée occasionnellement. Cependant, un pourcentage significatif des patients concernés étant atteints de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec le filgrastim n'a pas été établie.

Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.

De rares cas d'effets indésirables pulmonaires incluant une pneumonie interstitielle, un oedème pulmonaire et une infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions allergiques : Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash cutané, urticaire, angioedème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l'administration initiale ou de la poursuite du traitement ont été rapportées chez des patients traités par le filgrastim. En général, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Système classe-organe

Fréquence

Effet indésirable

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la LDH, évaluation de l'uricémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Affections vasculaires

Rare

Troubles vasculaires

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Toux, maux de gorge

Très rare

Infiltrations pulmonaires

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées/vomissements

Fréquent

Constipation, anorexie, diarrhées, mucite

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Elévation des Gamma-GT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Alopécie, rash cutané

Très rare

Syndrome de Sweet, vascularites cutanées

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Douleurs thoraciques, douleurs musculo-squelettiques

Très rare

Poussées de polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies

Très rare

Troubles urinaires

urinaires

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Asthénie, faiblesse généralisée

Peu fréquent

Douleur non spécifiée

Très rare

Réaction allergique

Chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation des cellules souches progénitrices périphériques L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été une douleur musculo-squelettique transitoire légère à modérée. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 109/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/l) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.

Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, ASAT et de l'acide urique a été rapportée chez des donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique.

Une exacerbation des symptômes arthritiques a été très rarement observée.

Des symptômes à type de réaction allergique sévère ont été très rarement rapportés.

Des céphalées, ayant pu être attribuées au filgrastim, ont été rapportées lors d'études chez les donneurs de CSP.

Après l'administration de G-CSF chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation d'autres médicaments contenant du filgrastim (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Système classe-organe

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Hyperleucocytose, thrombocytopénie

Peu fréquent

Troubles spléniques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la LDH

Peu fréquent

Augmentation des ASAT, hyperuricémie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Douleurs musculo-squelettiques

Peu fréquent

Poussées de polyarthrite rhumatoïde

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Réaction allergique sévère

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Des effets indésirables liés au traitement par le filgrastim chez les patients atteints de NCS ont été rapportés. Pour certains d'entre eux, leur fréquence tend à diminuer avec le temps.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés, imputables au filgrastim, ont été des douleurs osseuses et des douleurs musculo-squelettiques générales.

Les autres effets indésirables observés comprennent notamment une splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par le filgrastim et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et épistaxis ont aussi été rapportées.

Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a aussi été observée.

Les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par le filgrastim et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS sont : réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané.

Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients atteints de NCS, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie.

Système classe-organe

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, splénomégalie

Fréquent

Thrombocytopénie

Peu fréquent

Troubles spléniques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de la glycémie, élévation des phosphatases alcalines, élévation de la LDH, hyperuricémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhées

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Alopécie, vascularites cutanées, douleur au site d'injection, rash

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Douleurs musculo-squelettiques

Fréquent

Ostéoporose

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Hématurie, protéinurie

Chez les patients infectés par le VIH

Au cours des essais cliniques, les seuls effets indésirables potentiellement imputables à l'administration de filgrastim ont été des douleurs musculo-squelettiques, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées et des myalgies. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer.

Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au filgrastim. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA ; la relation avec le traitement par le filgrastim n'est, par conséquent, pas clairement établie.

Système classe-organe

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Troubles spléniques

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Douleurs musculo-squelettiques



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