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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

NIVOLUMAB 10 mg/mL

Médicament soumis à prescription hospitalière

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Nivolumab
laboratoire: Bristol Myers Squibb

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 10 ml
Toutes les formes

Indication

NIVOLUMAB, est indiqu é pour le traitement des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV):

- ayant échappé à ipilimumab pour les patients ne présentant pas de mutation BRAFV600

- ayant échappé à ipilimumab et à un inhibiteur BRAF pour les patients présentant une mutation BRAFV600

Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d 'organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques.

Compte tenu du d élai de réponse, et des effets indésirables (EI), le traitement est réservé aux patients ayant une espérance de vie supérieure à 3 mois.

L 'autorisation temporaire d'utilisation repose sur les données d'une étude de Phase III randomisée, en ouvert sur le taux de réponse globale. Des essais cliniques sont encore en cours. Une amélioration de la survie n'est pas établie à ce stade.

Posologie NIVOLUMAB 10 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 10 ml

Le traitement par NIVOLUMAB doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer.

Posologie

La dose recommand ée de NIVOLUMAB est de 3 mg/kg, administré en perfusion intra-veineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur, ou l'apparition de nouvelles lésions de petite taille durant les premiers mois, suivie d'une régression de la tumeur), ont été observées. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie doivent poursuivre leur traitement jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

Des pr écautions doivent être prises avant le début du traitement (voir paragraphe Mises en garde et précautions d'emploi) et le traitement doit être régulièrement évalué.

Adaptation posologique

Les augmentation ou diminution de doses ne sont pas recommand ées.

Des interuptions de traitement ou des administrations diff érées peuvent être envisagées selon la tol érance individuelle au traitement.

Les recommandations de suspension ou d 'arrêt du traitement sont résumées dans le tableau 1 et d écrites en section Mises en garde et précautions d'emploi .

Tableau1 : Recommandations de suspension ou d 'arrêt de traitement par NIVOLUMAB

Organe cible/syst ème

Effet ind ésirable

Modification de traitement par NIVOLUMAB

Endocrinien

Symptomatique avec anomalies

biologiques

ou anomalie de l'imagerie

hypophysaire

Suspension de NIVOLUMAB jusqu 'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré

n écessaire)a

Gastro-intestinal

Diarrh ée ou colite de Grade 2

Suspension de NIVOLUMAB jusqu 'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire)

Diarrh ée ou colite de Grade 3 ou 4

Arr êt définitif de NIVOLUMAB

H épatique

El évation des ASAT, ALAT, ou bilirubine totale de Grade 2

Suspension de NIVOLUMAB jusqu 'au retour des valeurs biologiques aux valeurs de base et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire)

El évation des ASAT, ALAT, ou bilirubine totale de Grade 3 ou 4

Arr êt définitif de NIVOLUMAB

Pulmonaire

Pneumopathie de Grade1ou 2

Suspension de NIVOLUMAB jusqu 'à la résolution des symptômes, l'amélioration des images de radiographie et la fin du traitement par corticoïdes

Pneumopathie de Grade 3 ou 4

Arr êt définitif de NIVOLUMAB

R énal

El évation de la créatininémie de Grade 2 ou 3

Suspension de NIVOLUMAB jusqu 'au retour de la créatininémie à la valeur de base et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes

El évation de la créatininémie de Grade 4

Arr êt définitif de NIVOLUMAB

Arr êter définitivement NIVOLUMAB en cas

de progression de la maladie confirmée par examen radiologique, selon les critères irRC (immune related Response Criteria),

de grossesse confirmée,

a Les patients recevant un traitement de remplacement physiologique peuvent reprendre le traitement

Note: Les grades de toxicit é correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)

NIVOLUMAB doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable modéré mais persistant, ou en cas d'impossibilité de réduire la dose de corticoïde à une dose de 10 mg par jour de prednisone ou équivalent.

Populations particuli ères

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n 'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Populationp édiatrique

La tol érance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. NIVOLUMAB n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Patients pr ésentant une insuffisance rénale

La tol érance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base des résultats de pharmacocinétique aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients pr ésentant une insuffisance hépatique

La tol érance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisanceh épatique.

Sur la base des r ésultats de pharmacocinétique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients pr ésentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

NIVOLUMAB doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance h épatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), quel que soit le taux des ASAT) ou s évère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT).

Patients pr ésentant des métastases cérébrales actives ou symptomatiques

La tol érance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été établies chez les patients présentant une/des m étastases cérébrales symptomatiques ou actives.

Moded 'administration

NIVOLUMAB doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes.

Utiliser un set de perfusion et un filtre st érile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0, 2 µm à 1,2 µm).

NIVOLUMAB ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La dose totale de NIVOLUMAB requise peut être injectée sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée jusqu'à une concentration minimale de 1 mg/mL, dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%).

Pour les instructions sur la manipulation du m édicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

- Hypersensibilit é à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.

- Grossesse, allaitement,

- Maladie auto-immune active connue ou suspect ée, à l'exception des situations suivantes : diabète de type I, hypothyroïdie requérant uniquement un traitement hormonal substitutif, pathologies cutanées (telles que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique.

-Toute situation o ù le patient a reçu un traitement > 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans un d élai de moins de 14 jours avant la première perfusion de NIVOLUMAB (les cortico ïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de substitution pour insuffisance surr énale > 10 mg/j sont autorisés, en l'absence de maladie auto-immune active).

-Toute pathologie m édicale grave ou non contrôlée, ou toute infection active qui, selon l'avis du m édecin, pourrait augmenter le risque lié à l'administration de NIVOLUMAB ou affecterait la capacité du patient à recevoir NIVOLUMAB.

- Patients pr ésentant une/des métastases cérébrales actives ou symptomatiques avec ou sans traitement

- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2,

Effets indésirables Nivolumab

NIVOLUMAB a été administré à la posologie de 3mg/kg chez environ 1800 patients, en monothérapie ou en association dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation dans différents types de tumeurs.

De rares cas de p éricardite, réaction anaphylactique, réaction d'hypersensibilité et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés.

Donn ées de tolérance dans l'étude de phase 3 (Etude CA209037) chez des patients présentant un mélanome avancé, non résécable ou métastatique, pré-traités, recevant NIVOLUMAB 3 mg/kg ou une chimiothérapie:

Cette étude randomisée, en ouvert, a inclus 268 patients recevant NIVOLUMAB 3 mg/kg et 102 patients recevant une chimiothérapie, selon le choix de l'investigateur, par dacarbazine (n=45) ou carboplatine/paclitaxel (n=57). La durée médiane de traitement a été de 5,26 mois (IC 95% : 3,29 ; 6,47) pour NIVOLUMAB et de 1,95 mois (IC 95% : 1,61 ; 2,86) pour la chimiothérapie. Les patients du groupe NIVOLUMAB ont reçu une médiane de 8 doses.

Les effets ind ésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) rapportés avec NIVOLUMAB ont été : fatigue, diarrhées, rash et prurit. Le traitement à l'étude a été arrêté en raison d'effet indésirable chez 2% des patients dans le groupe NIVOLUMAB et chez 8% des patients dans le groupe chimiothérapie. Vingt-six pourcent des patients ayant eu une interruption de NIVOLUMAB pour effet indésirable ont pu reprendre leur traitement.

Liste tabulée des effets indésirables :

Les effets ind ésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par NIVOLUMAB 3 mg/kg dans l'étude CA209037 (n=268) sont présentés dans le tableau 3.

Ces effets sont pr ésentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Effets ind ésirables chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par NIVOLUMAB 3 mg/kg - Etude CA209037 (n = 268):

Infections et infestations

Fr équent

infection des voies respiratoires sup érieures

Peu fr équent

infection urinaire

Affections endocriniennes

Fr équent

hypothyroidie, hyperthyroidie

Peu fr équent

thyroidite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fr équent

hyperglycémie, diminution de l'appétit

Affections du système nerveux

Fr équent

neuropathie p ériphérique, céphalées, vertiges

Peu fr équent

d émyélinisation

Affections oculaires

Peu fr équent

uvéite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fr équent

pneumonie, dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales

Tr ès fréquent

diarrhée

Fr équent

colite, vomissement, naus ée, douleur abdominale, constipation

Peu fr équent

pancr éatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Tr ès fréquent

rash, prurit

Fr équent

vitiligo, peau s èche

Peu fr équent

alop écie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fr équent

douleur musculo-squelettique, arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fr équent

néphrite tubulo-interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Tr ès fréquent

fatigue

Fr équent

fi èvre, oedème, douleur

Investigations

Tr ès fréquent

augmentation du taux d 'ASTa, augmentation du taux d'ALTa, augmentation du taux de bilirubine totalea, augmentation du taux de phosphatases alcalinesa, augmentation du taux de créatininea, diminution du taux de lymphocytesa, diminution du taux de plaquettesa, diminution du taux d'hémoglobinea

Fr équent

diminution du taux de neutrophilesa, perte de poids

Anomalies au site d'injection

Fr équent

réactions au point d'injection

a Les fr équences représentent les proportions de patients qui ont présenté une aggravation des valeurs de laboratoire depuis l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description de certains effets indésirables sélectionnés ; anomalies de valeurs biologiques ».

Description de certains effets indésirables d'interêt particulier :

Effet indésirable

NIVOLUMAB

Chimiothérapie (dacarbazine ou carboplatine/paclitaxel)

Tout Grade (%)

Grade 3-4 (%)

Tout Grade (%)

Grade 3-4 (%)

Hypothyroidie

5.6

0

0

0

Hyperthyroidie

1.9

0

1.0

0

Diarrh ée

11.2

0.4

14.7

2.0

Colite

1.1

0.7

0

0

Elevation ASAT

4.1

0.4

2.0

0

Elevation ALAT

2.6

0.7

1.0

0

Pneumonie

1.9

0

0

0

Elevation creatinine

0.7

0

0

0

Endocrinopathies

Dans l 'étude CA209037, des cas d'endocrinopathie à type d'hypothyroidie, hyperthyroidie, modifications des taux sanguins de TSH, thyroidite et augmentation de la thyroxine libre ont été rapportés chez 21/268 patients (8 %) recevant NIVOLUMAB. Tous les cas d'endocrinopathies ont été d'intensité Grade 1 ou 2.

Le d élai médian de survenue était de 8,4 semaines (intervalle: 3,6-46,9). Aucun des 21 patients n'a reçu de traitement immunosuppresseur. La guérison est survenue chez 9/21 patients (43%). Le délai médian de guérison a été de 24 semaines (intervalle: 0,9- 39,9 et plus).

Effets ind ésirables gastro-intestinaux

Dans l 'étude CA209037, des cas de diarrhée ou de colite ont été rapportés chez 31/268 patients (12%) recevant NIVOLUMAB. Des cas de diarrhée ou de colite Grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (2 avec colite et 1 avec diarrhée). Aucun effet indésirable gastro-intestinal Grade 4 or 5 n'a été rapporté dans cette étude.

Le d élai médian de survenue était de 5,7 semaines (intervalle: 0,1-37,6). Quatre patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 6,1 semaines (intervalle: 0,6-10,3). La guérison est survenue chez 27/31 patients (87%), dont 3 patients avec effet indésirable gastro-intestinal Grade 3. Le délai médian de guérison a été de 1,7 semaines (intervalle: 0,1- 29,6).

Effets ind ésirables hépatiques

Dans l 'étude CA209037, des cas d'hépatotoxicité, principalement des augmentations des transaminases, ont été rapportés chez 12/268 patients (4%) recevant NIVOLUMAB. Parmi ceux-ci, 2 patients ont présenté un cas d'hépatotoxicité Grade 3. Aucun effet indésirable gastro-intestinal Grade 4 or 5 n'a été rapporté dans cette étude.

Le d élai médian de survenue était de 7,4 semaines (intervalle: 2,0-19,1). Trois patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 7,4 semaines (intervalle:4,7-8,1). La guérison est survenue chez 6/12 patients (50%). Le délai médian de guérison a été de 3,3 semaines (intervalle: 1,0 - 16,3 et plus).

Effets ind ésirables pulmonaires

Dans l 'étude CA209037, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés chez 6/268 patients (2%) recevant NIVOLUMAB : 5 patients ont présenté une pneumonie et 1 patient a présenté une maladie pulmonaire interstitielle. Tous les effets indésirables pulmonaires ont été d'intensité Grade 1 ou 2.Le délai médian de survenue était de 8,2 semaines (intervalle: 3,6 -15,4). Quatre patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 2,9 semaines (intervalle: 2,1-4,1). La guérison est survenue chez 3/6 patients (50%) avec un délai médian de guérison de 6 semaines (intervalle: 2,3- 10,1 et plus).

Dans les autres études terminées de Nivolumab en monothérapie 6 cas de décès par pneumopathie/insuffisance respiratoire/ détresse respiratoire aiguë liés au médicament expérimental ont été rapportés (Cinq cas sont survenus chez des patients présentant un NSCLC et un cas est survenu chez un patient présentant un adénocarcinome colorectal).

Effets ind ésirables rénaux

Dans l 'étude CA209037, des cas de néphrotoxicité ont été rapportés chez 4/268 patients (1%) : 2 patients ont présenté une augmentation de la créatininémie, 1 patient a présenté une augmentation de l'urémie et 1 patient a présenté une néphrite tubulo-interstitielle. Tous les cas ont été d'intensité Grade 1 ou 2, à l'exception de la néphrite tubulo-interstitielle (Grade 3). Aucun cas de Grade 4 or 5 n'a été rapporté dans cette étude.

Le d élai médian de survenue était de 15,3 semaines (intervalle: 7,9-26,4). Deux patients, dont celui ayant présenté la néphrite tubulo-interstitielle Grade 3, ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 1,9 semaines (intervalle:1,0-2,7). La guérison est survenue chez les 4 patients. Le délai médian de guérison a été de 2,7 semaines (intervalle: 2,1- 5,1).

Anomalies biologiques

Dans l 'étude CA209037, la proportion de patients ayant présenté une modification de paramètres biologiques de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs d'inclusion a été la suivante : 6,5% ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine (toutes de Grade 3), 8,9% une diminution du taux de lymphocytes, 1,2% une diminution du taux de neutrophiles, 2,7% une augmentation du taux de phosphatases alcalines, 2,4% une augmentation du taux d'AST, 1,6% une augmentation du taux d'ALT, 0,4% une augmentation du taux de bilirubine totale et 0,8% une augmentation du taux de créatinine. Il n'a pas été observé de réduction du taux de plaquettes de Grade 3 ou 4.

D éclaration des effets indésirables

Il est n écessaire d'accorder une attention particulière à tout effet indésirable pouvant survenir dans le cadre de l'ATU de cohorte. Dans ce cadre, la notification des effets ind ésirables est importante compte tenu du recul limit é sur le médicament. Elle permet une surveillance continue du rapport b énéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspect é à l'aide de la fiche correspondante (Cf. Annexes D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique (PUT).



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