publicité

publicité

publicité

publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

NOXAP 200 ppm mole/mole

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Monoxyde d'azote
laboratoire: Air Products Sas

Gaz médicinal comprimé
Bouteille en aluminium de 20 Litres
Toutes les formes

Indication

Traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez l'adulte, les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation 

Posologie NOXAP 200 ppm mole/mole Gaz médicinal comprimé Bouteille en aluminium de 20 Litres

Traitement de l'hypertension pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraciques. L'utilisation devra être réservée aux services de réanimation et de soins intensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée  du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est assurée. Noxap doit être administré uniquement sur prescription d'un anesthésiste ou d'un médecin spécialisé en soins intensifs.

Posologie

Hypertension pulmonaire dans le cadre de chirurgie cardiaque :

Le traitement par monoxyde d'azote ne doit être ne sera envisagé qu'après optimisation de l'assistance respiratoire. Lors des études cliniques, le monoxyde d'azote inhalé a été administré en association au traitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamique et surveillance de l'oxygénation. La dose sera adaptée en fonction de l'état clinique du patient (sévérité de l'hypertension artérielle pulmonaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose d'initiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustée progressivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire d'augmenter la dose au delà de 20 ppm sans dépasser 40 ppm.

Le monoxyde d'azote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de l'oxygénation s'observent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentée en cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. S'il n'est pas observé d'effet sur les paramètres hémodynamiques et sur l'oxygénation après 30 minutes d'administration, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement.

Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la période péri-opératoire si nécessaire pour améliorer l'hémodynamique pulmonaire et l'oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souvent débuté au moment de l'interruption de la circulation extracorporelle. La durée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais des traitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allant jusqu'à 7 jours.

L'administration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO2 à des concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO2 dans le mélange gazeux inhalé.

La durée du traitement par NOXAP est fonction de la pathologie en cause et de la réponse du patient à l'inhalation de NO. Le sevrage du traitement doit être régulièrement tenté jusqu'à stabilisation de l'hémodynamique pulmonaire.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par NOXAP doivent débuter dès que l'hémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui de l'assistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par pallier. L'administration sera diminuée graduellement jusqu'à 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance   de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose de NOXAP. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine un risque d'effet rebond se traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation de l'état hémodynamique.

Informations supplémentaires concernant les populations spécifiques

Il n'existe pas de donnée pertinente permettant d'établir des recommandations concernant l'adaptation éventuelle de la dose en cas d''insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par Noxap est envisagé chez ce type de patient.

Mode d'administration

Les différents systèmes utilisés pour l'administration de NOXAP peuvent avoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de se conformer aux recommandations préconisées pour le mode d'administration.

Utilisation avec un système de ventilation mécanique

Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration spécifique pour administration de monoxyde d'azote homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).

L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortes concentrations de monoxyde d'azote.

Le système d'administration utilisé doit assurer l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote quelque soit le respirateur utilisé.  

NOXAP peut être administré avec un ventilateur à débit continu ou intermittent dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation.  

Avec les ventilateurs à débit intermittent, l'administration du NO en flux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NO générant des concentrations plus importantes de NO2, ainsi qu'une accumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuit lors de l'expiration du patient diminuant la FiO2. Le système utilisé pour l'administration de monoxyde d'azote dans un circuit de ventilation à débit intermittent doit permettre d'éviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée.

Utilisation avec les appareils d'anesthésie

L'administration de NOXAP dans la pièce en Y de la branche inspiratoire de l'appareil d'anesthésie à proximité du patient exige des précautions particulières afin d'éliminer le monoxyde d'azote et le NO2 expirés. En effet, l'appareil d'anesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant à l'accumulation croissante du monoxyde d'azote et du dioxyde d'azote expirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettant l'évacuation du monoxyde d'azote et du NO2 expirés afin de prévenir les fluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter d'atteindre des concentrations toxiques de NO2.

Surveillance de l'administration de Noxap

Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyde d'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la branche inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur. Le monoxyde d'azote doit être introduit en aval de l'humidificateur et le plus près possible du patient.

Afin de parer aux risques d'erreur de dosage, la concentration de monoxyde d'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO2 dans le mélange inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du système d'administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer d'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyde d'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO2 (maximum 0,5 ppm) et de la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage de l'analyseur.

La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit être contrôlée en continu et des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sans interruption ou modification du traitement, au moment où la quantité de monoxyde d'azote dans la bouteille en cours d'utilisation devient insuffisante.

L'alimentation électrique du matériel servant à la surveillance du traitement doit être indépendante de celle du système d'administration du monoxyde d'azote. Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secours en cas de panne de courant électrique.

Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une ventilation mécanique ainsi que  manuelle pour que l'administration de NO puisse être assurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès à proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.

Limites d'exposition pour le personnel hospitalier

La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO2), dans la majorité des pays européens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO2 dans l'air ambiant est obligatoire.

Surveillance de la formation de dioxyde d'azote

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'oxygène (O2).

Le monoxyde d'azote réagit rapidement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO2) en quantités variables en fonction des concentrations en NO et en O2. Le NO2 est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveillée attentivement.

Le système d'administration doit être purgé immédiatement avant la mise en route du traitement pour chaque patient afin d'éliminer tout résidu de NO2 dans le circuit. La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être réétalonné, et si possible, la concentration de NOXAP et/ou la FiO2 devront être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par NOXAP. La méthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine foetale. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative du taux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des taux faibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à 24 heures.

Contre indications

· Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

· Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Noxap

Les réactions indésirables connues sont classées par systèmes d'organes.

Les effets indésirables connus sont classées par systèmes d'organes. Une classification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possible en raison de l'absence d'étude clinique conduite dans cet objectif. Lorsque les données de la littérature ont permis une estimation raisonnable des fréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.

Définition des classes de fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100), rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000), inconnu (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Méthémoglobinémie :

La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effet indésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde d'azote par voie inhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxie tissulaire. Avec des doses de monoxyde d'azote inhalées inférieures à 20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dans la population pédiatrique, l'activité de la MetHb réductase est réduite chez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important de méthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde d'azote.

Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effet inhibiteur du monoxyde d'azote sur l'agrégation plaquettaire mais les études cliniques menées chez l'être humain ont fourni des résultats contradictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez les nouveau-nés n'ont pas mis en évidence de différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités par monoxyde d'azote en termes de complications hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant pas suffisamment au  traitement par monoxyde d'azote varie entre 30 à 45% des cas.

Formation de NO2 : en présence d'oxygène (O2), le monoxyde d'azote s'oxyde rapidement en dioxyde d'azote (NO2) lorsque la concentration en monoxyde d'azote est élevée. La réaction est plus lente aux concentrations préconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.

Chez l'animal recevant des concentrations élevées de NO2 (> 10 ppm) ont été observés un oedème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires, une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de la membrane alvéolaire, l'apparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine, une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certains cas. Après inhalation prolongée de NO2 ont été observés une dégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésions emphysémateuses modérées. Chez l'homme, l'inhalation de 2 ppm de NO2 entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivité bronchique.

Il n'a pas été rapporté d'augmentation significative de la concentration en NO2 avec des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de NO administré par voie inhalée, ni de signes évocateurs d'une toxicité induite par le NO2 au cours de la plupart des études cliniques ; cette complication était observée avec une très rare fréquence (< 1/10.000). La concentration en NO2 dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible que possible sans jamais dépasser 0,5 ppm.

Effet «rebond» : l'interruption brutal du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebond immédiatement après l'arrêt de l'administration. Il se manifeste notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluer vers le collapsus cardiorespiratoire.

Après une période de traitement prolongée par le monoxyde d'azote inhalé, l'interruption de l'administration induit dans tous les cas une hypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.

En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyde d'azote, des symptômes évocateurs d'effet rebond, notamment une diminution de la saturation artérielle en oxygène d'intensité variable, sont rapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparait une instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO2 d'autant plus marquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien d'un pallier à une concentration du monoxyde d'azote de 1 ppm préalablement à l'arrêt total du traitement semble atténuer l'intensité de la réduction de la PaO2 induite par l'interruption de l'administration.

Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôlées réalisées ne rapportent pas d'effets indésirables ayant nécessité une nouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladies pulmonaires ou d'atteintes neurologiques séquellaires imputables au traitement par monoxyde d'azote survenant après l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr .



publicité