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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

OMBITASVIR/PARITAPREV/RITON Ab 12,5 mg/75 mg/50 mg

Médicament soumis à prescription hospitalière

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Ombitasvir, Paritaprévir, Ritonavir
laboratoire: Abb Vie

Comprimé pelliculé
Flacon de 1 Flacon de 64
Toutes les formes

Indication

• Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec dasabuvir avec ou sans ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra­hépatiques du VHC).


• Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 4 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

Posologie OMBITASVIR/PARITAPREV/RITON Ab 12,5 mg/75 mg/50 mg Comprimé pelliculé Flacon de 1 Flacon de 64

Le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.


Posologie

La dose orale recommandée d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour avec de la nourriture.


Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHC (voir Tableau 1).


Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en fonction de la population de patients

Population de patients

Traitement*

Durée

Génotype 1b, sans cirrhose

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

12 semaines

Génotype 1b, avec cirrhose compensée

Ombitasvir/ paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir + ribavirine

12 semaines

Génotype 1a, sans cirrhose

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir + ribavirine*

12 semaines

Génotype 1a, avec cirrhose compensée

Ombitasvir/paritapré vir/ritonavir AbbVie + dasabuvir + ribavirine*

24 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Génotype 4, sans cirrhose

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + ribavirine

12 semaines

Génotype 4, avec cirrhose compensée

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + ribavirine

24 semaines

* Remarque : suivre les recommandations posologiques pour le génotype 1a pour les patients infectés par un sous-type inconnu du génotype 1 ou par différents sous-type du génotype 1.


Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques de dasabuvir et de la ribavirine, y compris les modifications de dose, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.


Oubli de doses

En cas d'oubli d'une dose d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.


Populations particulières


Co-infection par le VIH-1

Suivre les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1. Pour les recommandations posologiques concernant les agents antiviraux contre le VIH, se référer à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi (Traitement des patients co-infectés par le VIH) et à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.


Patients transplantés hépatiques

Un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir en association avec la ribavirine est recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques infectés par un VHC de génotype 1. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec la ribavirine est recommandée dans l'infection par le genotype 4. Une dose plus faible de ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les recommandations posologiques concernant les inhibiteurs de la calcineurine, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.


Sujets âgés

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ; cependant, aucun ajustement posologique ne devrait être requis d'après les études pharmacocinétiques. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).


Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.


Mode d'administration


Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Contre indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co-administrés avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples sont présentés ci-dessous.


Substrats du CYP3A4 :


• chlorhydrate d'alfuzosine

• amiodarone

• astémizole, terfénadine

• cisapride

• colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

• ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine

• acide fusidique

• lovastatine, simvastatine, atorvastatine

• midazolam oral, triazolam

• pimozide

• quétiapine

• quinidine

• salmétérol

• sildénafil (lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)

• ticagrélor


L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inducteurs enzymatiques puissants ou modérés contre-indiqués sont présentés ci-dessous.


Inducteurs enzymatiques :


• carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

• éfavirenz, névirapine, étravirine

• enzalutamide

• mitotane

• rifampicine

• millepertuis (Hypericum perforatum)


Il est attendu que l'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir et ne doivent pas être co-administrés avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.


Inhibiteurs du CYP3A4 :


• cobicistat

• indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

• itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

• clarithromycine, télithromycine

• conivaptan

Effets indésirables Ombitasvir/Paritaprev/Riton AB

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phases 2 et 3 chez plus de 2 600 patients ayant reçu Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine chez les patients infectés par une hépatite C de génotype 1 (incluant des patients avec une cirrhose compensée)


Chez les patients traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,2% (5/2 044). 0,2 % (5/2 044) des patients ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables. 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d'effets indésirables.


À l'exception de l'augmentation des taux d'hyperbilirubinémie transitoire, le profil de sécurité d'emploi d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et du dasabuvir associés à la ribavirine chez les patients avec une cirrhose compensée a été comparable à celui observé chez les patients sans cirrhose.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir sans ribavirine chez les patients infectés par une hépatite C de génotype 1


Aucun patient n'a arrêté définitivement ou interrompu son traitement en raison d'effets indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables


Le Tableau 3 liste les effets indésirables pour lesquels un lien de causalité entre le paritaprévir/ombitasvir/ritonavir en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine et l'événement indésirable est possible. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et les schémas contenant le dasabuvir.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).


Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec le dasabuvir avec et sans ribavirine

Fréquence

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie +

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie + dasabuvir

dasabuvir + ribavirine*

N = 2 044

N = 588

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Prurit

Fréquent

Prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Asthénie Fatigue

*L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des études de phases 2 et 3, y compris les patients cirrhotiques.

Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.


Description de certains effets indésirables


Anomalies biologiques


Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu des différents schémas d'étude.


Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques apparues pendant le traitement

SAPPHIRE I et II

PEARL II, III et IV

TURQUOISE II (patients cirrhotiques)

Paramètres biologiques

Ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir AbbVie et dasabuvir + ribavirine

Ombitasvir/paritaprév ir/ritonavir AbbVie et dasabuvir

Ombitasvir/paritapr évir/ ritonavir AbbVie et dasabuvir + ribavirine

12 semaines


N = 770
n (%)

12 semaines


N = 509
n (%)

12 ou 24 semaines


N = 380
n (%)

ALAT

> 5 à 20 x LSN* (Grade 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

> 20 x LSN (Grade 4)

3/765 (0,4 %)

0

2/380 (0,5 %)

Hémoglobine

< 100 à 80 g/l (grade 2)

41/765 (5,4 %)

0

30/380 (7,9 %)

< 80 à 65 g/l (grade 3)

1/765 (0,1 %)

0

3/380 (0,8 %)

< 65 g/l (grade 4)

0

0

1/380 (0,3 %)

Bilirubine totale

> 3 à 10 x LSN (Grade 3) 19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

> 10 x LSN (Grade 4) 1/765 (0,1 %)

0

0

*LSN : Limite supérieure de la normale

Élévations des taux sériques d'ALAT


Dans une analyse combinée des études cliniques d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et du dasabuvir avec et sans ribavirine, 1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l'éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir. Aucune augmentation de l'incidence d'élévations des ALAT n'a été observée avec les autres types d'oestrogènes couramment utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et oestrogènes conjugués). De manière générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées comme étant liées au médicament. Les élévations des ALAT n'étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévation des ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Élévations des taux sériques de bilirubine


Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été observées chez les patients traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.


Patients transplantés hépatiques


Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC ayant subi une transplantation hépatique et ayant reçu Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir et la ribavirine (en addition à leur traitement immunosuppresseur) était similaire à celui des patients ayant été traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients (29,4%) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure à 10g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4%) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d'une diminution de l'hémoglobine et 2,9% (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 patients ont eu besoin d'érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation. Aucun patient n'a reçu de transfusion sanguine.


Patients co-infectés VIH/VHC


Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire à celui observé chez les patients mono-infectés. Des élévations transitoires de bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0%) ; 15 de ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.


Population pédiatrique


La sécurité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Aucune donnée n'est disponible.


Déclaration des effets indésirables suspectés


La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir annexe D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de receuil d'informations.



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