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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ORTHOCLONE OKT3 1 mg/ml

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Immunologie
principes actifs: Muromonab CD3
laboratoire: Janssen Cilag

Solution injectable
Boîte de 1 Ampoule de 5 ml
Toutes les formes

Indication

ORTHOCLONE OKT3 est indiqué dans le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques, résistant aux stéroïdes.

Posologie ORTHOCLONE OKT3 1 mg/ml Solution injectable Boîte de 1 Ampoule de 5 ml

ORTHOCLONE OKT3 ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience des médicaments immunosuppresseurs et de la prise en charge des patients ayant subi une transplantation d'organe solide.

Posologie

La dose recommandée d'ORTHOCLONE-OKT3 dans le traitement du rejet aigu résistant aux stéroïdes d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques est de 5 mg par jour en injection intraveineuse directe (bolus) pendant 10 à 14 jours. Le traitement doit débuter dès que le rejet aigu cortico résistant est diagnostiqué.

Mode d'administration

ORTHOCLONE OKT3 doit être administré en injection IV directe en moins d'une minute. Il est reservé uniquement à l'injection par voie intraveineuse. Ne pas administrer avec d'autres solutions médicamenteuses.

Avant l'administration d'ORTHOCLONE OKT3, il convient d'évaluer soigneusement le statut volémique du patient. Il est impératif, en particulier avant les premières doses, qu'il n'y ait aucun signe clinique de surcharge volémique, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, avec une radiographie du thorax sans signe d'insuffisance cardiaque ou de surcharge liquidienne, et une prise de poids limitée à ≤ 3 % par rapport au poids minimum du patient pendant la semaine précédant l'injection (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. avant de traiter par ORTHOCLONE-OKT3).

Il est fortement conseillé d'administrer 8,0 mg/kg de succinate de méthylprednisolone sodique par voie intraveineuse 1 à 4 heures avant la première dose d'ORTHOCLONE OKT3, afin de diminuer l'incidence et la sévérité des réactions consécutives à la première dose ; ces réactions ont été attribuées au syndrome de libération de cytokines sous l'action d'ORTHOCLONE OKT3 (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi. syndrome de libération de cytokines). L'administration concomitante de paracétamol et d'antihistaminiques peut également contribuer à réduire certaines réactions précoces (voir rubrique Effets indésirables.).

Voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour les recommandations concernant la préparation.

Utilisation pédiatrique

L'expérience chez l'enfant est très limitée, par conséquent aucune adaptation spécifique de la posologie en fonction du poids corporel ne peut être conseillée.

Contre indications

ORTHOCLONE OKT3 est contre-indiqué chez :

· les patients présentant une hypersensibilité au muromonab-CD3 ou à tout autre produit d'origine murine ou à l'un des excipients ;

· les patients présentant des titres d'anticorps anti-OKT3 murin ≥ 1/1000 ;

· les patients présentant une insuffisance cardiaque (non compensée) ou une surcharge liquidienne, visible à la radiographie du thorax ou se manifestant par un gain de poids supérieur à 3 % au cours de la semaine précédant l'administration prévue d'ORTHOCLONE OKT3 ;

· les patients ayant une hypertension non contrôlée ;

· les patients avec antécédents convulsifs ou prédisposés aux convulsions;

· les patientes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ou qui allaitent (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets indésirables Orthoclone Okt3

Les effets indésirables très fréquents (>1/10) rapportés avec ORTHOCLONE OKT3, dans les études cliniques portant sur 393 patients, ont été fièvre/frissons, diarrhée, nausée/vomissements, céphalées, hypotension/hypertension, tachycardie, dyspnée, éruption, tremblements et oedème.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ORTHOCLONE OKT3 dans les études cliniques portant sur 393 patients, et dans quelques cas ils ont été considérés comme ayant un lien de causalité au moins possible avec le traitement.

Système-organe

Effets fréquents

Effets peu fréquents

³ 1/100 à < 1/10

³ 1/1 000 à < 1/100

Investigations

-

Aspartate aminotransférase

augmentée.

Alanine aminotransférase

augmentée.

Affections cardiaques

Arythmie.

Arrêt cardiaque.

Bradycardie.

Insuffisance cardiaque.

Infarctus du myocarde.

Angine de poitrine.

Affections hématologiques et du

Leucopénie.

Trouble de la coagulation.

système lymphatique

Anémie.

Lymphopénie.

Thrombopénie.

Lymphadénopathie.

Leucocytose.

Affections du système nerveux

Convulsion.

Coma.

Somnolence.

Encéphalopathie.

Etourdissement.

Epilepsie.

Léthargie.

Hypotonie.

Affections oculaires

-

Photophobie.

Conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

-

Hypoacousie.

Bourdonnement d'oreille.

Affections respiratoires, thoraciques et

Hypoxie.

Apnée.

médiastinales

Oedème pulmonaire.

Pneumopathie infectieuse.

Sifflement.

Congestion pulmonaire.

Hyperventilation.

Bruit thoracique anormal.

Affections gastro-intestinales

Douleur gastro-

Hémorragie gastro-intestinale.

Intestinale.

Douleur abdominale.

Affections du rein et des voies

Affection rénale.

Anurie.

urinaires

Oligurie.

Affections de la peau et du tissu sous-

Eruption érythémateuse.

-

cutané

Prurit.

Vasodilatation.

Hyperhydrose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie.

Myalgie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

-

Infections

Méningite.

Pneumonie.

Affections vasculaires

Occlusion vasculaire.

Choc.

Thromboses.

Fluctuation de la pression artérielle.

Manifestations générales ou liées au

Douleur thoracique.

-

site d'administration

Asthénie.

Fatigue.

Malaise.

Douleur du tronc.

Affections hépatobiliaires

-

Hépatite.

Affections psychiatriques

Confusion post-opératoire.

Trouble psychotique.

Nervosité.

Hallucination.

Dépression.

Paranoia.

Altération de l'humeur.

Syndrome de libération des cytokines

Lors de l'administration des toutes premières doses d'ORTHOCLONE OKT3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de libération de cytokines) qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés.

Ce syndrome clinique a le plus souvent été léger, limité dans le temps, de type grippal ; cependant, moins fréquemment, il a été décrit une réaction sévère, potentiellement létale, ressemblant à un choc, pouvant comporter des symptômes graves au niveau du système cardiovasculaire et du système nerveux central.

Classiquement, ce syndrome débute environ 30 à 60 minutes après l'administration d'une dose d'ORTHOCLONE OKT3 (mais il peut se produire plus tard) et peut persister plusieurs heures. La fréquence et la sévérité de cet ensemble de symptômes sont habituellement maximales avec la première dose. Avec chacune des doses ultérieures d'ORTHOCLONE OKT3, la fréquence et la sévérité du syndrome de libération de cytokines ont tendance toutes deux à s'atténuer.

Le fait d'augmenter une dose ou de reprendre le traitement après une interruption peut se traduire par la réapparition du syndrome de libération de cytokines.

Parmi les manifestations cliniques courantes du syndrome de libération de cytokines figurent les symptômes suivants : fièvre élevée (souvent avec des pointes, jusqu'à 41,7°C), frissons, céphalées, tremblements, nausées/vomissements, diarrhée, douleur abdominale, malaise, douleur musculaire et articulaire, faiblesse généralisée. Les effets secondaires moins fréquents comprennent notamment des réactions dermatologiques mineures (par exemple, éruption cutanée, prurit, etc.) ainsi que divers effets secondaires cardio-respiratoires et neuropsychiatriques souvent graves, occasionnellement fatals (voir rubrique Effets indésirables. Phénomènes neuropsychiatriques).

Les problèmes cardio-respiratoires peuvent être à type de : dyspnée/essoufflement, bronchospasme/sifflements, tachypnée, arrêt/insuffisance/détresse respiratoire, collapsus cardio-vasculaire, arrêt cardiaque, angine de poitrine/infarctus myocardique, douleur/oppression thoracique, tachycardie, hypertension, irritabilité hémodynamique, hypotension y compris choc profond, insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire (cardiogénique et non cardiogénique), syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, hypoxémie, apnée et arythmies.

Un oedème pulmonaire grave s'est produit chez des patients présentant une surcharge volémique (liquidienne) et chez des patients qui semblaient normovolémiques. La pathogenèse de l'oedème pulmonaire peut impliquer tous ou certains des facteurs suivants : surcharge volémique ; augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire et/ou diminution de la compliance / contractilité ventriculaire gauche (par exemple, dysfonctionnement ventriculaire gauche) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Syndrome de libération de cytokines,  Réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité, Distinction entre syndrome sévère de libération de cytokines et réactions anaphylactiques et Avant de traiter par ORTHOCLONE OKT3).

Pendant le 1er ou les 3 premiers jours de traitement par ORTHOCLONE OKT3, quelques patients ont présenté une diminution aiguë et transitoire de leur filtration glomérulaire et une réduction de débit urinaire, se traduisant par une augmentation du taux de créatinine sérique. La libération massive de cytokines semble entraîner une insuffisance rénale fonctionnelle réversible et/ou un retard de fonctionnement de l'allogreffe rénale.

De même, on a signalé des augmentations transitoires des transaminases hépatiques après administration des toutes premières doses d'ORTHOCLONE OKT3.

Phénomènes neuro-psychiatriques

Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitement par ORTHOCLONE OKT3. Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines.

Une céphalée s'observe fréquemment après l'une des toutes premières doses et peut se produire lors de l'un des syndromes neurologiques suivants ou isolément.

Des convulsions, parfois accompagnées d'une perte de conscience, d'un arrêt cardio-respiratoire ou du décès du patient, se sont produites indépendamment ou dans le cadre de l'un des syndromes neurologiques décrits ci-dessous.

Les signes et symptômes du syndrome de méningite aseptique décrit lors de l'utilisation d'ORTHOCLONE OKT3 comprennent : fièvre, céphalée, méningisme (raideur de nuque) et photophobie.

Environ un tiers des patients chez lesquels on diagnostique une méningite aseptique présentent simultanément des signes et symptômes d'encéphalopathie. Chez la plupart des patients, le syndrome de méningite aseptique a évolué de manière bénigne et les patients ont récupéré sans séquelles permanentes pendant le traitement ou après la fin ou l'arrêt du traitement.

Les manifestations d'encéphalopathie peuvent être les suivantes : altération des fonctions cognitives, confusion, déficit sensitif, altération de l'état mental, désorientation, hallucinations auditives/visuelles, psychose (délire, paranoïa), modifications de l'humeur (par exemple, manie, agitation, combativité, etc.), hypotonie diffuse, hyperréflexie, myoclonies, tremblement, astérixis, mouvements involontaires, crises motrices importantes, léthargie/stupeur/coma, faiblesse diffuse. Certains patients chez lesquels une encéphalopathie a été diagnostiquée ont également présenté des symptômes de méningisme ou des céphalées.

Un oedème cérébral (et d'autres signes d'augmentation de la perméabilité vasculaire, notamment une obstruction du nez et des oreilles, etc.) a été observé chez des patients traités par ORTHOCLONE OKT3 ; cet oedème cérébral peut accompagner certaines autres manifestations neurologiques.

Les signes et symptômes d'encéphalopathie, de méningite, de convulsions et d'oedème cérébral, avec ou sans céphalées, se sont typiquement avérés réversibles. Chez la plupart des patients, les céphalées, la méningite aseptique, les convulsions et les formes moins sévères d'encéphalopathie ont disparu malgré la poursuite du traitement. Quelques cas d'oedemes cérébraux fatals avec ou sans hernie ont été rapportés

Des séquelles irréversibles associées à des phénomènes centraux (par exemple, cécité, surdité, paralysie) ont été signalés dans de rares cas.

Infections

ORTHOCLONE OKT3 est habituellement ajouté à des schémas thérapeutiques immunosuppressifs, augmentant ainsi le degré d'immunosuppression. Cette augmentation de l'immunosuppression globale peut modifier le spectre des infections observées et augmenter le risque, la sévérité et la gravité potentielle (morbidité) des complications infectieuses. Pendant le premier mois qui suit une transplantation, les patients risquent surtout de développer les infections suivantes :

(1)   les infections présentes avant la transplantation, qui sont peut-être exacerbées par l'immunosuppression consécutive à la transplantation,

(2)   les infections transmises par l'organe du donneur,

(3)   les infections postopératoires habituelles, à savoir les infections urinaires, celles liées à la perfusion intraveineuse, les infections des plaies, les infections pulmonaires dues à des germes pathogènes.

Environ un à six mois après la transplantation, les patients risquent de présenter des infections virales, principalement du groupe «herpes», qui induisent de graves maladies systémiques et qui augmentent également l'état d'immunosuppression. Des infections cliniquement significatives (par exemple, pneumonie, septicémie, etc.) peuvent se produire avec tous les microorganismes. Des infections liées à la diminution de fonction des lymphocytes T accompagnent tous les schémas immunosuppresseurs utilisés pour traiter le rejet des greffes. Des cures multiples ou intensives de n'importe quelle préparation d'anticorps anti-lymphocytes T, y compris ORTHOCLONE OKT3, qui induisent une altération profonde de l'immunité cellulaire, augmentent davantage le risque d'infection virale, en particulier par les virus herpétiques (HSV, CMV, EBV) et d'infection fongique.

On a signalé des réactivations (1 à 4 mois après la transplantation) de l'EBV et du CMV, avec les syndromes suivants : fièvre d'origine inconnue, pneumonie, virémie, hépatite, dysfonctionnement hépatique/rénal, gastrite ou ulcères gastro-intestinaux, pancréatite, choriorétinite, leucopénie et thrombocytopénie. Lorsque l'administration d'un anticorps antilymphocytaire, y compris ORTHOCLONE OKT3, est suivie d'un schéma thérapeutique immunosuppresseur comportant de la ciclosporine, le risque de réactiver le CMV est augmenté et l'aptitude à limiter sa prolifération est diminuée, ce qui se traduit par une maladie symptomatique et disséminée.

L'infection par EBV, qu'il s'agisse d'une infection primaire ou d'une réactivation, peut jouer un rôle important dans le développement de néoplasies post-transplantation.

Néoplasies

Du fait de la dépression de l'immunité cellulaire induite par les médicaments immunosuppresseurs, les patients qui ont subi une transplantation d'organes présentent davantage de risque de développer des tumeurs, en particulier des maladies lymphoprolifératives, et des cancers cutanés. Chez les patients immunodéprimés, la cytotoxicité des lymphocytes T est altérée, avec comme conséquence possible la transformation et la prolifération des lymphocytes B infectés par l'EBV. Il est vraisemblable que les lymphocytes B transformés déclenchent le processus oncogène qui aboutit finalement au développement de la plupart des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Conséquences de l'immunosuppression).

Chez les patients traités par ORTHOCLONE OKT3, les maladies lymphoprolifératives post-transplantation vont de la lymphadénopathie ou d'une hyperplasie bénigne polyclonale des lymphocytes B à des lymphomes monoclonaux malins et souvent fatals des lymphocytes B. Dans les études de pharmacovigilance, environ un tiers des lymphoproliférations signalées étaient bénignes et deux tiers malignes.

Ces lymphomes incluaient notamment des lymphomes à cellules B, des lymphomes à grandes cellules, des lymphomes polyclonaux, des lymphomes non hodgkiniens, des lymphomes lymphocytaires, des lymphomes à cellules T, des lymphomes de Burkitt ; la majorité d'entre eux n'ont pas été classés histologiquement. Lorsque des lymphomes malins ont été décrits, ils ont semblé se développer rapidement après la transplantation, la majorité apparaissant dans les quatre premiers mois qui suivirent le traitement.

Bon nombre de ces lymphomes ont progressé rapidement, certains lymphomes fulminants affectant l'organe transplanté ; ils étaient largement disséminés au moment du diagnostic et s'avérèrent fatals.

Les carcinomes cutanés comportaient des carcinomes basocellulaires, des carcinomes spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des mélanomes et des kératoacanthomes.

D'autres tumeurs peu fréquentes ont été décrites : myélome multiple, leucémie, cancer du sein, adénocarcinomes, cholangiocarcinomes et récidives d'hépatome et de cancer du rein préexistants.

Le risque relatif de développer une maladie lymphoproliférative après une transplantation est plus important chez les patients traités selon les schémas posologiques immunosuppresseurs les plus agressifs. Le risque est associé à l'importance de l'immunosuppression quelque soient les médicaments immunosuppresseurs utilisés.

Apparition d'anticorps humains anti-murins

ORTHOCLONE OKT3 contient du muromonab CD3, un anticorps monoclonal murin dirigé contre les antigènes CD3 des cellules T humaines.

Le traitement par ORTHOCLONE-OKT3 peut induire une réponse immunitaire avec apparition d'anticorps spécifiques de la région constante de muromonab CD3 ou du site de reconnaissance de l'antigène (anticorps anti-idiotypiques). Une réduction d'efficacité du traitement a pu être observée lors de l'apparition d'anticorps anti-idiotypiques. Ces derniers peuvent bloquer l'interaction de muronomab CD3 avec sa cible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Immunisation).

Dans les premières études cliniques qui aient utilisé de faibles doses de prednisone et d'azathioprine pendant le traitement par ORTHOCLONE OKT3, des anticorps anti ORTHOCLONE OKT3 ont été observés avec une incidence de 21 % pour les IgM, de 86 % pour les IgG et de 29 % pour les IgE. Le délai moyen d'apparition des anticorps IgG a été de 20 + 2 jours (moyenne + DS). Des anticorps IgG précoces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3 % des patients.

Réactions d'hypersensibilité

Les effets secondaires résultant de la formation d'anticorps anti-ORTHOCLONE OKT3 ont été constitués de syndromes médiés par le complexe antigène-anticorps (complexe immun) et de réactions médiées par les IgE.

Les réactions d'hypersensibilité signalées allaient d'une éruption ou d'un prurit léger à des réactions anaphylactiques ou des chocs sévères, potentiellement létaux, ou à un oedème angioneurotique (impliquant un gonflement des lèvres, des paupières, un spasme laryngé et une obstruction des voies aériennes avec hypoxie) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. réactions anaphylactiques et réactions d'hypersensibilité, Immunisation).

D'autres réactions d'hypersensibilité ont également été signalées : inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, vasculite et artérite temporale, et éosinophilie.

Autres effets indésirables

Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation, sans juger d'un lien de causalité, sont :

· Affections cardiaques : bradycardie, dysfonction ventriculaire.

· Affections hématologiques et du système lymphatique : pancytopénie, anémie aplasique, neutropénie, lymphopénie, leucocytose, troubles de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique micro-angiopathique.

· Affections du système nerveux : état de mal épileptique, encéphalite, inflammation du cerveau, étourdissement, aphasie, tétra/paraplégie ou paraparésie, obnubilation, accident cérébro-vasculaire, hémiparésie/plégie, accident vasculaire transitoire, hémorragie intracranienne, oedème/engagement cérébral, paralysie du nerf moteur oculaire externe (VIème paire).

· Affections oculaires : vision floue,oedème papillaire, diplopie et conjonctivite.

· Affections de l'oreille et du labyrinthe : bourdonnement d'oreille, vertige.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hyperventilation, bruits thoraciques anormaux, pneumopathie infectieuse (bactérienne, virale, P.carinii, etc.).

· Affections gastro-intestinales : infarctus intestinal, hémorragie gasto-intestinale.

· Affections du rein et des voies urinaires : anurie/oligurie, hyperazotémie, insuffisance rénale habituellement transitoire et réversible et occasionnellement associée au syndrome de libération de cytokines notamment exfoliation des lymphocytes endommagés et des cellules du tube collecteur, et cylindres cellulaires.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnoson, érythème, rougeur congestive, hyperhydrose.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques : arthralgie, myalgie et raideur.

· Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie.

· Infections et infestations : infections du SNC, otite moyenne.

· Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées : tumeurs malignes du SNC.

· Affections vasculaires : rougeur congestive, instabilité hémodynamique.

· Manifestations générales ou liées au site d'administration : fatigue.

· Affections hépatobiliaire : hépatosplénomégalie ou hépatite, habituellement secondaire à une infection virale ou un lymphome.

Orthoclone Okt3 existe aussi sous ces formes

Orthoclone Okt3



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