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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

OXALIPLATINE EG 5 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Oxaliplatine
laboratoire: EG Labo

Poudre pour solution pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 50 mg
Toutes les formes

Indication

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke) après résection complète de la tumeur primitive,

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

Posologie OXALIPLATINE EG 5 mg/mL Poudre pour solution pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 50 mg

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local ( voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination ).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml qui correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma comportant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

· Insuffisant rénal

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m2.(voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

· Insuffisant hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

· Sujet âgé

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement spécifique de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

· Pédiatrie

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie ( voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml au minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale, soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion ( voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination ).

Contre indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients,

· qui allaitent,

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x109/l et/ou plaquettes <100x109/l),

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets indésirables Oxaliplatine EG

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5 FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans ce tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Des plus amples informations sont données après le tableau.

Effets indésirables par classe de système/organe

MedDRA

Classe de système/organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Infections et infestations*

Infections

Neutropénie septique (c'est-à-dire neutropénie de grade 3, 4 et infections documentées), rhinite, infection des voies respiratoires supérieures

Affections

hématologiques et du système lymphatique*

Anémie, neutropénie, thrombocytopénie leucopénie, lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombocytopénie immunoallergique, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire*

Allergie/réactions allergiques1

Réactions anaphylactiques/anaphylactoides

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyper glycémie, hypokaliémie, hypernatrémie

Déshydratation

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Dépression, insomnie

Nervosité

Affections du système nerveux*

Neuropathie périphérique sensitive, céphalées, troubles sensitifs, dysgueusie.

Etourdissements, névrite motrice, méningisme

Dysarthrie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (rubrique voir 4.4)

Affections oculaires

Conjonctivite, troubles visuels

Baisse transitoire de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel, névrite optique, perte transitoire de la vision, réversible après l'arrêt du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections vasculaires

Hémorragies, thrombose veineuse profonde,  ypertension, bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux, épistaxis

Douleurs thoraciques, hoquet, embolie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle, parfois fatales, fibrose pulmonaire**

Affections gastro-intestinales*

Diarrhées, nausées, vomissements, stomatites / mucites, douleurs abdominales, constipation

Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, Hémorragies gastro-intestinales , Rectorragies

Iléus, occlusion intestinale

Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile, pancréatite

Affections hépato-biliaires

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie4

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles cutanés, alopécie

Exfoliation cutanée (c'est-à-dire syndrome main-pied), éruption érythémateuse, éruption, hyperhidrose, anomalies des ongles

Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs dorsales

Arthralgies, douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie, anomalie de la fréquence des mictions, hématurie

Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre2, fatigue, asthénie, douleur, réaction au site d'injection3

Investigations

Augmentation des enzymes hépatiques (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), augmentation des phosphatases alcalinse, augmentation de la bilirubine, augmentation des lactates déhydrogénases sériques, prise de poids (traitement adjuvant)

Augmentation de la créatinine sérique, perte de poids (traitement métastatique)

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi .

1    Très fréquent : Allergie/Réactions allergiques fréquentes, survenant principalement au cours de la perfusion, d'évolution parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles qu'une éruption cutanée, notamment urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes y compris bronchospasme, oedème de Quincke (angio-oedème), hypotension et choc anaphylactique.

2        Fièvre très fréquente, tremblements soit dus à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit à une réaction immunologique.

3        Réactions au site d'administration y compris douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées.

L'extravasation peut entraîner une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et des complications, y compris une nécrose, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

4        Un syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou des anomalies histologiques en rapport avec ce type d'affection, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale, ont été rapportés. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Neutropénie septique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :

Syndrome hémolytique et urémique.

Affections du système immunitaire :

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques/Allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux :

La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'accomplissement des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après jusqu'à 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ( voir rubrique Données de sécurité précliniques ) ont été rapportées. Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dont l'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / impression de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (ni cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ni sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés, parmi lesquels : contracture de la mâchoire / spasmes musculaires / contractions musculaires involontaires / soubresauts musculaires / myoclonies, anomalies de la coordination / anomalies de la démarche / ataxie / troubles de l'équilibre, striction / pression / gêne / douleur de la gorge ou thoracique. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que : ptose, diplopie, aphonie / dysphonie / enrouement parfois décrit(e) comme une paralysie des cordes vocales, sensation linguale anormale ou dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau / douleur de la face / douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques, comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée):

Convulsions.

Affections gastro-intestinales:

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/FA 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Diarrhée

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucite / Stomatite

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être causées par une diarrhée/des vomissements sévères, en particulier lors de l'association de l'oxaliplatine avec du 5-fluorouracil (5-FU) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés de pancréatite on été rapportés.



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