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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Oxaliplatine
laboratoire: Medac Gmbh

Poudre pour solution pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 50 mg
Toutes les formes

Indication

En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF), l'oxaliplatine est indiqué pour le :

· traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Dukes), après résection complète de la tumeur primitive,

· traitement des cancers colorectaux métastatiques.

Posologie OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/mL Poudre pour solution pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 50 mg

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et formé, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml (0,70 mg/ml étant la concentration la plus élevée autorisée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m²).

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

· Insuffisants rénaux :

L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique Contre-indications).

Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.

· Insuffisants hépatiques

Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de la maladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

· Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Instructions d'utilisation : voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

· Allaitement.

· Myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 109/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l).

· Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min).

Effets indésirables Oxaliplatine Medac

Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguë et cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'études cliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitement de cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans les groupes oxaliplatine + 5-FU/AF) et de rapports de pharmacovigilance.

Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, ≤ 1/10), peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100), rare (> 1/10000, ≤ 1/1000), très rare (≤ 1/10000) y compris cas isolés.

D'autres détails sont fournis après le tableau.

Tableau 1 : Effets indésirables par classe de systèmes d'organes


Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

systèmes

d'organes

Infections et

Infection

Neutropénie

infestations

fébrile/

état infectieux

neutropénique

(neutropénie de

grade 3,4 et

infections

documentées)*

Rhinite, infection

des voies

respiratoires

supérieures

Affections

Anémie,

Thrombocytopénie

hématologiques

neutropénie,

immuno-allergique,

et du système

thrombocytopénie*

anémie hémolytique

lymphatique

Leucopénie,

lymphopénie*

Affections du

Allergie/réaction

système

allergique2

immunitaire

Troubles du

Anorexie

Déshydratation

Acidose

métabolisme et

métabolique

de la nutrition

Troubles de la

glycémie,

hypokaliémie,

anomalies de la

natrémie

Affections

Dépression,

Nervosité

psychiatriques

insomnie

Affections du

Neuropathie

Sensations

Dysarthrie

système

sensitive

vertigineuses,

nerveux

périphérique,

névrite motrice,

céphalées

syndrome

Troubles sensoriels

méningé

Dysgueusie

Affections

Conjonctivite,

Baisse transitoire

oculaires

troubles de la

de l'acuité visuelle,

vision

anomalies du

champ visuel

Névrite optique

Affections de

Ototoxicité

Surdité

l'oreille et du

labyrinthe

Affections

Epistaxis

Hémorragies,

vasculaires

thrombophlébite

profonde,

embolie

pulmonaire,

rectorragie

Bouffées

vasomotrices

Affections

Dyspnée, toux

Douleur

Pneumopathie

respiratoires,

thoracique,

interstitielle, fibrose

thoraciques et

hoquet

pulmonaire**

médiastinales

Affections

Diarrhées, nausées,

Dyspepsie, reflux

Iléus,

Colite, y compris

Pancréatite

gastro-

vomissements,

gastro-

obstruction

diarrhée à

intestinales

stomatite / mucite,

oesophagien

intestinale

Clostridium difficile

douleur

abdominale,

constipation

Affections

Augmentation des

Maladie

hépatobiliaires

phosphatases

veino-

alcalines,

occlusive du

hyperbilirubinémie,

foie

augmentation de la

LDH, augmentation

des enzymes

hépatiques

(SGPT/ALAT,

SGOT/ASAT)

Affections de la

Affection cutanée,

Exfoliation

peau et du tissu

alopécie

cutanée

sous-cutané

(syndrome

pieds-mains),

éruption

érythémateuse,

hypersudation,

atteinte unguéale

Affections

Dorsalgie

Arthralgie,

musculo-

douleur osseuse

squelettiques et

systémiques

Affections du

Dysurie,

Néphropathie

rein et des voies

anomalies de la

tubulo-

urinaires

fréquence

interstitielle

mictionnelle,

aiguë

augmentation de

la créatinine,

hématurie

Troubles

Fièvre3, fatigue,

Perte de poids

généraux et

asthénie, douleur,

(traitement des

anomalies au

prise de poids

cancers

site

(traitement

métastasés)

d'administration

adjuvant)

Réaction au site

d'injection1

1 L'extravasation peut provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

2 Cas fréquents de réactions allergiques tels que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes incluant des cas de bronchospasme, d'angioedème, d'hypotension et de choc anaphylactique

3 cas très fréquents de fièvre, d'origine infectieuse (associées ou non à une neutropénie) ou fièvres isolées de type immunologique.

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Toxicité hématologique :

Tableau 2 : Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement des cancers métastasés

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Infection neutropénique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Toxicité digestive :

Tableau 3 : Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement des cancers métastasés

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucite / Stomatite

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés de pancréatite ont été rapportés.

Système nerveux :

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10%, et atteint 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s'améliore ou disparaît complètement à l'arrêt du traitement. En traitement adjuvant du cancer colique, la symptomatologie est discrète ou inexistante 6 mois après l'arrêt du traitement chez 87 % des patients. Après 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent encore des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3 %) ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% à 2% des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'autres symptômes sont parfois observés : spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - involontaires/secousses musculaires/myoclonies, troubles de la coordination/troubles de la marche/ataxie/troubles de l'équilibre, oppression/gêne/douleur laryngée ou thoracique. Des anomalies des nerfs crâniens peuvent accompagner ces troubles neurologiques ou apparaître de façon isolée et se manifester par une symptomatologie variée : ptose, diplopie, aphonie/dysphonie/raucité de la voix, parfois décrite comme une paralysie des cordes vocales, troubles de la sensibilité de la langue ou dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, anomalies des champs visuels.

D'autres symptômes neurologiques comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitements par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Réactions allergiques :

Tableau 4 : Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement des cancers métastasés

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques / allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections hépatobiliaires :

Des cas de maladie veino-occlusive du foie ou des manifestations pathologiques liées à ce type de troubles hépatiques, notamment une péliose hépatique, une hyperplasie nodulaire régénérative ou une fibrose périsinusoïdale ont été rapportés. Ces troubles peuvent se manifester cliniquement par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires :

Des néphropathies tubulo-interstitielles aiguës conduisant à une insuffisance rénale aiguë ont été observées.



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