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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

PEGASYS 90 microgrammes

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Peginterféron alfa-2a
laboratoire: Roche Registration Ltd

Solution injectable
Boîte de 1 Seringue préremplie de 0,5 mL
Toutes les formes
94,07€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 94,89 €

Indication

Hépatite chronique B


Pegasys est indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique B (HCB) antigène HBe (AgHBe) positif ou négatif chez des patients adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'ALAT et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques ).

Hépatite chronique C


Patients adultes

Pegasys est indiqué, en association avec d'autres medicaments, pour le traitement de l'hépatite chronique C (HCC) chez des patients ayant une maladie hépatique compensée (voir rubriques Posologie et mode d'administrat ion , Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques ).


Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Posologie et mode d'administrat ion et Propriétés pharmacodynamiques .


Population pédiatrique âgée de 5 ans et plus :

L’association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée dans le traitement de l'hépatite chronique C chez des enfants âgés de 5 ans et plus et des adolescents naïfs de traitement et ayant un acide ribo nucléique du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) sérique positif.

Lorsqu’il est décidé d’initier le traitement chez l’enfant, il est important de considérer une inhibition de la croissance induite par l’association. La réversibilité de cette inhibition est incertaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ).

Posologie PEGASYS 90 microgrammes Solution injectable Boîte de 1 Seringue préremplie de 0,5 mL

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite B ou C.

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produits (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys.

La monothérapie chez les patients atteints d'hépatite C est à envisager uniquement en cas de contre-indication à un autre médicament.


Posologie

Hépatite chronique B patients adultes

La posologie et la durée de traitement recommandées pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, qu'il s'agisse d'une hépatite chronique B AgHBe positif ou AgHBe négatif.

Hépatite chronique C - patients adultes naïfs

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1.

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement - Bithérapie Pegasys et ribavirine

La durée du traitement de l'hépatite chronique C par bithérapie en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines.

Un traitement d'une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par :

- un génotype 1 avec une charge virale initiale faible ( ≤ 800 000 Ul/ml) ou

- un génotype 4

chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24. Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires comme le degré de fibrose doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 Ul/ml) chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée.

Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d'une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible ( ≤ 800 000 Ul/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 24 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu'une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 Ul/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée (voir Tableau 1).

Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée.

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour l'association chez les patients infectés par le VHC

Génotype

Dose de Pegasys

Dose de ribavirine

Durée

Génotype 1 charge virale faible avec RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 24 semaines ou 48 semaines
Génotype 1 charge virale élevée avec RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 48 semaines
Génotype 4 avec RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 24 semaines ou 48 semaines
Génotype 1 ou 4 sans RVR* 180 microgrammes <75 kg = 1000 mg ≥ 75 kg = 1200 mg 48 semaines
Génotype 2 ou 3 sans RVR** 180 microgrammes 800 mg 24 semaines
Génotype 2 ou 3 charge virale faible avec RVR** 180 microgrammes

800 mg (a)

16 semaines (a) ou

24 semaines
Génotype 2 ou 3 charge virale élevée avec RVR** 180 microgrammes 800 mg 24 semaines
*RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24 **RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4 Charge virale faible = ≤ 800 000 Ul/ml ; Charge virale élevée = > 800 000 Ul/ml

(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

L'impact clinique final d'une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de re-traiter les patients non-répondeurs et les patients rechuteurs, n'est pas connu.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Hépatite chronique C - patients adultes ayant été précédemment traités :

La posologie recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg, quel que soit le génotype.

Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement.

La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n'ayant pas répondu à un précédent traitement par

interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Patients adultes co-infectés par le VIH et le VHC

La posologie recommandée de Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients infectés par le VHC de génotype 1 dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg. Les patients infectés par le VHC d'un autre génotype que le génotype 1 doivent recevoir 800 mg par jour de ribavirine. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n'a pas été suffisamment étudiée.

Durée de traitement lorsque Pegasys est utilisé en association avec d'autres médicaments

Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine - patients naïfs

L'obtention d'une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse prolongée (voir Tableaux 2 et 12).

Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique la semaine 12 à la posologie recommandée lors d'un traitement par Pegasys en association

Génotype

Négative

Positive

Absence de réponse à la semaine 12 Absence de réponse prolongée Valeur prédictive Réponse à la semaine 12 Réponse prolongée Valeur prédictive

Génotype 1 (N= 569)

102 97

95 %

(97/102)
467 271

58 %

(271/467)

Génotype 2 et 3 (N=96)

3 3

100 %

(3/3)
93 81

87 %

(81/93)

Chez les patients traités par Pegasys en monothérapie, la valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée était de 98 %.

Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant Pegasys, seul ou associé à la ribavirine (respectivement 100 % (130/130) et 98 % (83/85)). Chez les patients co-infectés traités par l'association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine - patients ayant été précédemment traités

Chez les patients non-répondeurs re-traités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/ml) était prédictive d'une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n'était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d'obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100).

Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les patients adultes Généralités

Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante chez les patients adultes. Dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également Tableau 3)

Chez les adultes, une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient <750/mm3. Chez les patients ayant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) <500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que NAPN redevienne >1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé. Les recommandations pour la réduction de la dose sur la base du NAPN chez les enfants sont présentées dans le Tableau 7.

Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est <50 000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient <25 000/mm3.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement chez les adultes sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique :

(1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre <10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine ≥ 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dl;

(2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 3 : Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)
Réduire la dose de ribavirine à 600 mg Arrêter la ribavirine Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 micro grammes Arrêter Pegasys Arrêter Pegasys + ribavirine
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

<750/mm3

<500/mm3

Plaquettes

<50 000/mm3 >25 000/mm3

<25 000/mm3

Hémoglobine
- pas de maladie cardiaque

<10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl <8,5 g/dl

Hémoglobine
- maladie

cardiaque stable
diminution ≥ 2 g/dl pendant une période de 4 semaines <12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique

Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique.

Dans les essais cliniques portant sur l'hépatite chronique C chez des patients adultes, des élévations isolées de l'ALAT ( ≥ 10 x LNS (Limite Normale Supérieure) ou ≥ 2 x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT ≥ 10 x LNS) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les recommandations pour la réduction de la posologie sur la base des taux d'ALAT chez les enfants sont présentées dans le Tableau 7.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique B, des poussées de cytolyse hépatique transitoires, dépassant parfois 10 fois la limite supérieure de la normale pour les ALAT, ne sont pas rares et peuvent témoigner de la clairance immunitaire. Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d'ALAT est supérieur à 10 x Limite Normale Supérieure. Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d'envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases. En cas de réduction posologique ou d'interruption de Pegasys, le traitement initial peut être ré-instauré après amélioration du taux d'ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Populations particulières

Sujets âgés

Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 microgrammes doit être utilisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C ou varices oesophagiennes hémorragiques) (voir rubrique Contre-indications).

La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou " léger ", " modéré " et " sévère ", correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Evaluation modifiée

Evaluation Degré d'anomalie Score
Encéphalopathie Aucun 1
Grade 1-2 2
Grade 3-4* 3
Ascite Absence 1
Léger 2
Modéré 3
Bilirubine (mg/dl) < 2 1
2,0-3 2
> 3 3
(SI unité = µmol/l) < 34 1
34-51 2
> 51 3
Albumine (g/dl) > 3,5 1
3,5-2,8 2
< 2,8 3
INR < 1,7 1
1,7-2,3 2
> 2,3 3

* Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966)


Population pédiatrique

Pegasys est contre-indiqué chez les nouveau-nés et chez les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'hépatite chronique C et ayant une

surface corporelle (SC) supérieure à 0,7 m2, les posologies recommandées de Pegasys et de ribavirine sont présentées dans le Tableau 4 et le Tableau 5. Il est recommandé que les seringues préremplies de Pegasys soient utilisées pour les enfants. Les stylos préremplis de Pegasys ne permettent pas un ajustement approprié de la dose chez ces patients. Les patients qui débutent le traitement avant leur 18e anniversaire doivent maintenir la posologie applicable à la population pédiatrique jusqu'à la fin du traitement.

Pegasys ne doit pas être utilisé chez les enfants ayant une surface corporelle (SC) inférieure à 0,71 m2 car il n'y a pas de données disponibles pour cette population.

Pour calculer la surface corporelle (S.C), il est recommandé d'utiliser l'équation de Mosteller :

______________________

Surface corporelle (m 2) = √( Taille (cm) X Poids (Kg) )

3600 Durée de traitement

La durée de traitement avec Pegasys en association avec la ribavirine chez les enfants présentant une hépatite C chronique dépend du génotype viral. Les patients infectés par le génotype viral 2 ou 3 doivent recevoir 24 semaines de traitement, alors que les patients infectés par tout autre génotype doivent recevoir 48 semaines de traitement.

Les patients qui ont encore un niveau d'ARN-HCV détectable malgré un traitement initial de 24 semaines, doivent arrêter le traitement, puisqu'il est peu probable qu'ils puissent obtenir une réponse virologique prolongée en continuant le traitement.

Tableau 4 : Recommandations posologiaues pour Pegasys chez les enfants âgés de 5 à 17 ans

Surface corporelle (SC) (m2)

Dose hebdomadaire (mcg)
0,71-0,74 65
0,75-1,08 90
1,09-1,51 135
> 1,51 180

Pour les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'hépatite chronique C, la posologie recommandée de ribavirine est déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. La posologie recommandée est de 15 mg/kg/jour divisée en deux prises par jour.

Les recommandations posologiques, pour les enfants et les adolescents pesant 23 kg ou plus en utilisant les comprimés 200 mg de ribavirine sont présentées dans le tableau 5, Les patients et leurs aidants ne doivent pas essayer de casser les comprimés de 200 mg.


Tableau 5 : Recommandations posologiques pour la ribavirine chez les enfants âgés de 5 à 17 ans

Poids corporel (kg) Dose quotidienne de ribavirine (Approx. 15 mg/kg/jour) Nombre de comprimés de ribavirine
23 - 33 400 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin
1 comprimé à 200 mg le soir

34 - 46 600 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin

2 comprimés à 200 mg le soir

47 - 59 800 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir
60 - 74 1000 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir
≥ 75 1200 mg/jour 3 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir
Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les enfants

Chez les enfants, sur la base des toxicités (voir Tableau 6), une modification de la dose allant jusqu'à trois paliers peut être appliquée avant d'envisager une interruption ou un arrêt du traitement.

Tableau 6 : Modification de la dose de Pegasys recommandée chez les enfants

Dose initiale

(mcg)

Réduction d'1 palier (mcg)

Réduction de

2 paliers

(mcg)

Réduction de

3 paliers

(mcg)

65 45 30 20
90 65 45 20
135 90 65 30
180 135 90 45

En cas de survenue de toxicités susceptibles d'être liées à l'administration de Pegasys et/ou de la ribavirine, la dose de l'un ou des deux médicaments peut être réduite. De plus, la ribavirine ou l'association Pegasys / ribavirine peut être arrêtée. Il est important de souligner que la ribavirine ne doit jamais être utilisée en monothérapie. Les recommandations de modification de dose en cas de toxicités associées à l'administration de Pegasys et spécifiques à la population pédiatrique, sont présentées dans le Tableau 7. Sauf indication contraire, la conduite à tenir vis-à-vis de toutes les autres toxicités doit suivre les recommandations applicables aux adultes.


Tableau 7 : Recommandations pour la modification de la dose en cas de toxicités chez les enfants

Toxicité

Modification de la dose de Pegasys

Neutropénie

750-999 cellules/mm3 : semaines 1-2 : réduction immédiate de la dose d'un palier; semaines 3-48 : pas de modification.

500-749 cellules/mm3 : semaines 1-2 : interrompre le traitement jusqu'au retour à > 750 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec une réduction de la dose d'un palier, vérifier une fois par semaine pendant les trois semaines suivantes que le nombre de globules blancs est > 750 cellules/mm3 ; semaines 3-48 : réduction immédiate de la dose d'un palier.

250-499 cellules/mm3 : semaines 1-2 : interrompre le traitement jusqu'au retour à > 750 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec une réduction de la dose de deux paliers ; semaines 3-48 : interrompre le traitement jusqu'au retour à > 750 cellules/mm3, puis reprendre le traitement avec une réduction de la dose d'un palier.

< 250 cellules/mm3 (ou neutropénie fébrile) : arrêter le traitement.

Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) En cas d'élévations persistantes ou croissantes ≥ 5 mais < 10 x LNS, réduire la dose d'un palier et surveiller une fois par semaine le taux d'ALAT afin de s'assurer qu'il est stable ou en baisse. En cas de taux persistants d'ALAT ≥ 10 x LNS, arrêter le traitement.

Chez les enfants, les toxicités associées au traitement par la ribavirine, telles qu'une anémie induite par le traitement, seront prises en charge par une réduction de la dose totale. Les paliers de réduction de la dose sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Recommandations de modification de la dose de ribavirine chez les enfants

Dose totale

(Approx. 15 mg/kg/jour)

Modification de la dose d'un palier

(Approx. 7,5 mg/kg/jour)

Nombre de comprimés de ribavirine

400 mg/jour 200 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin
600 mg/jour 400 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin
1 comprimé à 200 mg le soir

800 mg/jour 400 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin
1 comprimé à 200 mg le soir

1000 mg/jour 600 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin

2 comprimés à 200 mg le soir

1200 mg/jour 600 mg/jour

1 comprimé à 200 mg le matin

2 comprimés à 200 mg le soir

Les données sont limitées concernant l'utilisation de Pegasys pour le traitement des enfants agés de 3 à 5 ans présentant une hépatite C ou qui n'ont pas pu être traités de façon optimale précédemment. Il n'y a pas de données chez les enfants coinfectés par le VHC et le VIH ou ayant des troubles rénaux.


Mode d'administration :

Pegasys est administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse. L'exposition à Pegasys était plus faible, dans des études, après administration dans le bras (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Pegasys est conçu pour être administré par le patient lui-même ou par son aidant.

Chaque seringue doit être utilisée par une seule personne et est destiné à une seule utilisation.

Une formation appropriée est recommandée pour les personnes non professionnels de santé administrant ce médicament. Les instructions fournies dans la notice expliquant comment administrer Pegasys, doivent être scrupuleusement suivies par le patient.

Contre indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alfa ou à l'un des composants mentionnés à la rubrique Composition

• Hépatite auto-immune

• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée

• • Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• Patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir

• Association avec la telbivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour l'alcool benzylique)

• Les enfants présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères notamment une dépression sévère, idée suicidaire ou tentative de suicide.

Effets indésirables Pegasys

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Hépatite chronique C

La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l'interféron alfa-2a (voir tableau 9). Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Hépatite chronique B

Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d'hépatite chronique C. A l'exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des réactions indésirables rapportées a été nettement plus faible chez les patients infectés par le VHB traités par Pegasys en monothérapie comparé aux patients infectés par le VHC traités par Pegasys en monothérapie (voir tableau 9). Des effets indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys, contre 53 % des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6 % des patients traités par Pegasys et 4 % des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques. Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5 % des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1 % des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons. Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3 ) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3 ) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-infectionpar l'hépatite chronique C et le VIH

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des effets indésirables cliniques de Pegasys, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients atteints d'une mono-infection par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées.


Tableau des effets indésirables

Le tableau 9 présente les effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC.

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques sont regroupés par fréquence comme suit : très fréquent ( ≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).Pour les effets indésirables spontanés rapportés après la commercialisation, la fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 9: Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC au cours des essais cliniques et après la commercialisation

Système/organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Bronchite, infection respiratoire haute, candidose orale, herpès, infections fongiques, bactériennes et virales

Pneumonie,

infection

cutanée

Endocardite, otite externe

Septicémie

Tumeurs bénignes et

malignes

Néoplasme hépatique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, anémie,

lymphadénopathie

Pancytopénie

Anémie aplasique

Erythroblastopénie

Affections du

système

immunitaire

Sarcoïdose, thyroïdite

Anaphylaxie, lupus

érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde

Purpura

thrombocytopénique

idiopathique,

purpura

thrombocytopénique thrombotique

Rejet de greffe de foie et de rein, maladie de Vogt-Koyanagi-Harada

Affections endocriniennes

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Diabète

Acidocétose diabétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Déshydratation

Affections psychiatriques

Dépression*,

anxiété,

insomnie*

Agressivité, altération de l'humeur, troubles de l'affect,, nervosité, diminution de la libido

Idées

suicidaires, hallucinations

Suicide, trouble psychotique

Manie, troubles bipolaires, idées d'homicide

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges*, difficultés de concentration

Syncope, migraine,

troubles de la

mémoire, faiblesse,

hypoesthésie,

hyperesthésie,

paresthésie,

tremblements,

dysgueusie,

cauchemars,

somnolence

Neuropathie périphérique

Coma, convulsions, paralysie faciale

Ischémie cérébrale

Affections oculaires

Vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie

Hémorragie rétinienne

Neuropathie optique, oedème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée

Perte de la vision

Décollement séreux de la rétine

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges, otalgie

Perte de l'audition

Affections cardiaques

Tachycardie, oedème

périphérique,

palpitations

Infarctus du

myocarde,

insuffisance

cardiaque

congestive,

cardiomyopathie,

angor, arythmie,

fibrillation

auriculaire,

péricardite,

tachycardie

supraventriculaire

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

Hypertension

Hémorragie

cérébrale

vascularite

Ischémie périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux

Dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine

Râles sibilants

Pneumopathie interstitielle (y compris des cas d'issue fatale), embolie pulmonaire

Affections gastro­intestinales

Diarrhée*, nausées*, douleurs abdominales*

Vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, sécheresse de la bouche

Hémorragie digestive

Ulcère gastro-

duodénal,

pancréatite

Colite ischémique, pigmentation de la langue

Affections hépato-biliaires

Dysfonction hépatique

Insuffisance

hépatique,

cholangite,

stéatose

hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie,

dermatite,

prurit,

sécheresse

cutanée

Psoriasis, urticaire, eczéma, rash, hypersudation, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes

Syndrome de

Stevens-Johnson,

nécrolyse

épidermique

toxique,

angioedème,

erythème

polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies, arthralgies

Lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires

Myosite

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Impuissance

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Fièvre,

frissons*,

douleur*,

asthénie,

fatigue,

réaction au

point

d'injection*, irritabilité*

Douleur thoracique, syndrome pseudo­grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif

Investigations

Perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Surdosage

*Ces réactions indésirables étaient fréquentes ( ≥ 1/100, <1/10 ) chez les patients atteints d hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie.


Description d'effets indésirables particuliers

Constantes biologiques

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, élévation de la bilirubine, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu'à 2 % des patients ont présenté des élévations de l'ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d'hémoglobine), qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Une neutropénie modérée (NAPN : 749 - 5 00 x 106/l) et sévère (NAPN : <500 x 106/l) ont été observées respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant l'association Pegasys 180 microgrammes et 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines.

Anticorps anti-interféron

1-5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron. Comme avec d'autres interférons, l'incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d'hépatite chronique B. Cependant ce phénomène n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies.

Fonction thyroïdienne

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC
Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10 g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.


Population pédiatrique

Hépatite chronique C

Dans un essai clinique conduit chez 114 patients (âgés de 5 à 17 ans) traités par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des modifications de la dose ont été nécessaires chez environ un tiers des patients, le plus souvent en raison d'une neutropénie ou d'une anémie. D'une manière générale, le profil de tolérance observé chez ces patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes. Dans l'étude pédiatrique, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités jusqu'à 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont été les suivants : syndrome pseudo-grippal (91 %), céphalées (64 %), trouble gastro-intestinal (56 %) et réaction au point d'injection (45 %). La liste complète des événements indésirables rapportés dans ce groupe de traitement (n=55) est présentée dans le tableau 10. Sept patients traités pendant 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable (dépression, évaluation psychiatrique anormale, cécité transitoire, exsudats rétiniens, hyperglycémie, diabète de type 1 et anémie). La plupart des événements indésirables rapportés au cours de l'étude ont été d'intensité légère ou modérée. Des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 2 patients du groupe traité par l'association Pegasys et ribavirine (hyperglycémie et cholecystectomie).

Tableau 10: Effets indésirables rapportés parmi les enfants infectés par le VHC et traités par Pegasys plus ribavirine dans l'étude NV17424

Système/organe

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Mononucléose, pharyngite à streptocoque, grippe, gastroentérite virale, candidose, gastroentérite, abcès dentaire, orgelet, infection des voies urinaires, rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Hyperglycémie, diabète sucré de type 1

Affections psychiatriques

Insomnie

Dépression, anxiété, hallucinations, comportement anormal, agressivité, accès de colère, déficit de l'attention / hyperactivité

Affections du système nerveux

Céphalées

Etourdissements, perturbation de l'attention, migraines

Affections oculaires

Cécité transitoire, exsudats rétiniens, trouble visuel, irritation oculaire, douleur oculaire, prurit oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Otalgie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, épistaxis

Affections gastro-intestinales

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale haute, stomatite, nausée, aphte, troubles buccaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, prurit, alopécie

Gonflement du visage, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur musculosquelettique

Douleur dorsale, douleur des extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie, incontinence, troubles des voies urinaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Pertes vaginales

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Syndrome pseudo-grippal, réaction au site d'injection, irritabilité, fatigue

Fièvre, hématome au site d'injection, douleur

Investigations

Evaluation psychiatrique anormale

Procédures médicales et chirurgicales

Extraction dentaire, cholécystectomie

Caractéristiques socio-environnementales

Problèmes d'éducation

Une inhibition de la croissance a été observée chez les enfants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les enfants traités par l'association Pegasys plus ribavirine ont présenté un retard de croissance staturo-pondérale après 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales. Les percentiles de poids et de taille des patients ont diminué au cours du traitement par rapport à la population normale. A la fin du suivi de 2 ans après l'arrêt du traitement, la plupart des patients étaient revenus aux percentiles initiaux des courbes de croissance normales pour le poids et la taille (le percentile moyen du poids était de 64 % initialement et 60 % 2 ans après le traitement ; le percentile moyen de la taille était de 54 % initialement et de 56 % 2 ans après le traitement). A la fin du traitement, 43 % des patients présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles du poids et 25 % présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles de la taille sur les courbes de croissance normales. Deux ans après l'arrêt du traitement, 16 % des patients présentaient toujours une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % une diminution d'au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale.

Valeurs biologiques

Les baisses de l'hémoglobine, des neutrophiles et des plaquettes peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 3 et Tableau 7). La plupart des anomalies biologiques observées au cours de l'essai clinique sont revenues aux valeurs initiales peu de temps après l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V .



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