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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

PEMBROLIZUMAB 50 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.10.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Pembrolizumab
laboratoire: Msd France

Poudre pour solution pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 50 mg
Toutes les formes

Indication

Traitement en monothérapie des patients adultes ( ≥ 18 ans) atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV)

❖ précédemment traités par ipilimumab

❖ et après un traitement par inhibiteur de BRAF ou inhibiteur de MEK pour les patients présentant une mutation BRAF v600 .

Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d'organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques.

Compte tenu du délai de réponse, et des effets indésirables (EI), le traitement est réservé aux patients ayant une espérance de vie supérieure à 3 mois et dont l'état général est conservé.

L'autorisation temporaire d'utilisation repose sur les données d'une seule étude ouverte sur le taux de réponse globale. Des essais cliniques sont encore en cours. Une amélioration de la survie n'est pas établie à ce stade.

Posologie PEMBROLIZUMAB 50 mg Poudre pour solution pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 50 mg

Le traitement par PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer.

Posologie

La dose recommandée de PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE est de 2 mg/kg, administrée par voie intraveineuse (IV), sur une période de 30 minutes, toutes les 3 semaines.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice risque reste favorable sans dépasser 24 mois. Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur, ou l'apparition de nouvelles lésions de petite taille durant les premiers mois, suivie d'une régression de la tumeur), ont été observées. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie doivent poursuivre leur traitement jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

Des précautions doivent être prises avant le début du traitement (voir paragraphe Mises en garde et précautions d'emploi) et le traitement doit être régulièrement évalué.

Adaptation posologique

Arrêt définitif du traitement ou suspension du traitement :

•   La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la su spension du traitement ou l'arr êt définitif du traitement par PEMBROLIZUMAB. La diminution de la dose n'est pas recommandée. Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de suspension du traitement sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 1A         Quand arrêter définitivement PEMBROLIZUMAB ?

Arrêter définitivement PEMBROLIZUMAB chez les patients présentant les signes et symptômes suivants évocateurs d'effets indésirables immunologiques. La gestion de ces toxicités peut aussi nécessiter un raitement par corticostéroïdes à fortes doses.

Effets indésirables sévères ou menaçant le pronostic vital

Grade selon le NCI-CTCAE v4 a

Gastro-intestinale:

Symptômes   sévères   (douleur   abdominale,   diarrhée   sévère ou changement significatif du nombre de selles émises, sang dans les selles,   hémorragie  gastro-intestinale,   perforation gastro-intestinale) d'origine immunologique avérée ou supposée

- Diarrhée de grade 2 sans résolution

(grade ≤ 1) en ≤ 12 semaines après un traitement par corticoïdes

- Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4 sans résolution (grade ≤ 1) en ≤ 12 semaines après un traitement par corticoïdes

Ou

-résolution de l'EI (grade ≤ 1) mais sevrage impossible   de   la   corticothérapie 12 semaines après son instauration

Hépatique:

Elévation très importante des ASAT et ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes de toxicité hépatique d'origine immunologique avérée ou supposée

- ASAT ou ALAT > 5 x LSN et/ ou Bilirubine totale > 3 x LSN en l'absence de cholestase ou d'hémolyse

Réactions à la perfusion

- grade  2   récidivante   malgré une prémédication appropriée

- grade 3 ou 4

Pneumopathie inflammatoire

- grade 2 récidivante

- grade 3 ou 4

Autres système d'organes b :

néphrite, uvéite, rashs cutané

- effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥ 3 pour néphrite et uvéite, de grade 4 pour rash cutané

- affection oc ulaire d'origine immunologique de grade  1-2 NE REPONDANT PAS au traitement topique

Arrêter définitivement PEMBROLIZUMAB en cas

■ - de progress ion de la maladie confirmée par examen radiologique, selon les critères irRC (immune related Response Criteria),

■ - de grossesse confirmée,

■ - d'impossibilité à réduire la dose de corticostéroïdes lors de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique à une dose < 10 mg de prednisone ou équivalent par jour,

■ - d'effet indésirable de grade 2 lié au médicament et considéré d'origine immunologique qui persiste sans amélioration sur une période > 4 semaines.

- a) Les toxicités sont gradées selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) disponibles à cette adresse : http://ctep.cancer.gov.

- b) Tout autre effet inflammatoire considéré comme d'origine immunologique doit être gradé selon CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par PEMBROLIZUMAB doit être basée sur la gravité de l'effet.

LSN = limite supérieure de la normale

Tableau 1B Quand suspendre le traitement par PEMBROLIZUMAB ?

Suspendre le traitement par PEMBROLIZUMAB a chez les patients présentant les signes ou symptômes suivants évocateurs d'effet indésirable immunologique. La gestion de ces toxicités peut aussi nécessiter un traitement par corticostéroïdes à fortes doses.

Effets indésirables légers à modérés

Action

1. Suspendre le traitement par Pembrolizumab jusqu'à la résolution de la toxicité au grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état de base). 2. Si la résolution de la toxicité se produit avant l'administration de la prochaine dose, reprendre le traitement à la prochaine administration programmée. Les doses non administrées suite à l'émergence d'effets indésirables immunologiques ne doivent pas être rattrapées. 3. Si la résolution  ne s'est pas produite avant la prochaine administration programmée, poursuivre la suspension du traitement jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement. L'intervalle d'administration entre les cycles suivants pourra être augmenté de 1 semaine (par exemple, jusqu'à un intervalle de 4 semaines). Les doses non administrées suite à l'émergence d'effets indésirables immunologiques ne doivent pas être rattrapées. 4. Arrêter définitivement le traitement par Pembrolizumab si non résolution (grade ≤ 1) en ≤ 12 semaines.

Gastro-intestinale :

Symptômes modérés, tels que diarrhée ou colite, non

contrôlés par le traitement médical (y compris les symptômes  persistants  [5-7 jours]  ou  récidive de symptômes d'intensité légère à modérée [Grade 1 ou 2] b ) d'origine immunologique avérée ou supposée

Endocrinienne :

Effets indésirables sévères au niveau des glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroï dite non suffisamment contrôlées  par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.

Pneumopathie Inflammatoire :

Pneumopathie inflammatoire modérée (Grade 2) 1ère apparition

Rénal :

El  de  grade  1   en  l'absence  d'amélioration sous traitement symptomatique EI de grade 2

Autres EI d'origine immunologique c

a) La diminution des doses de PEMBROLIZUMAB n'est pas recommandée

b) Les EI sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) disponibles à cette adresse : http://ctep.cancer.gov.

c) Tout autre effet inflammatoire considéré comme d'origine immunologique doit être gradé selon CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par PEMBROLIZUMAB doit être basée sur la gravité de l'effet.

LSN = limite supérieure de la normale

è L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients qui ont atteint une réponse complète confirmée selon les critères irRC et qui ont été traités pendant au moins 24 semaines par PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE.

Populations particulières

La sécurité et l'efficacité de PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un mélanome uvéal ou choroïdien ni chez les patients qui pr ésentaient des métastases cérébrales actives.

Personnes âgées

Aucune différence en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (>65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou modérée.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients avec une ins uffisance rénale légère ou modérée. Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Population pédiatrique : la sécurité et l'efficacité du PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament doit être administré par perfusion intra veineuse sur une durée de 30 minutes. Compte tenu du risque de réactions liées à la perfusion, du matériel de réanimation approprié doit être disponible dans la pièce et un médecin doit être immédiatement disponible lors de l'administration du médicament. (voir rubrique surveillance au cours du traitement). PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE ne doit pas être injecté en intraveineuse directe rapide ni en bolus IV. Un cathéter central n'est pas nécessaire à la perfusion. Cependant, si le patient a un cathéter veineux central en place, il est recommandé de l'utiliser pour la perfusion. L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage de DEHP en présence de pembrolizumab. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de réaliser la dilution finale et l'administration de pembrolizumab à l'aide de poches et de sets ne contenant pas de DEHP. Les matériaux de perfusion suivants sont compatibles avec le pembrolizumab : • Kit de perfusion PVC et triméllitate de tri-phtalate de bis (2-éthylhexyle) (TOTM) o   Kit de perfusion en PVC recouvert de polyéthylène

o     Polyuréthane

o   Kit de perfusion en PVC et DEHT

• Des filtres en ligne ou à ajouter, stériles, non pyrogènes, à faible taux d'adsorption des protéines 0,2 à 5 gm, faits en polyéthersulfone, doivent être utilisés pendant l'administration. • Préparez la tubulure de perfusion soit avec le sérum physiologique, soit avec une solution pour perfusion conformément aux procédures locales.

La solution pour perfusion doit être administrée en 30 minutes, avec un écart possible de -5 à +10 minutes, avec une pompe à perfusion.

La vitesse de perfusion maximale ne doit pas excéder les 6,7 mL/min par un cathéter central ou permanent.

• Après perfusion, purgez la tubulure de perfusion en suivant les instructions des procédures locales. • Note: Si les recommandations institutionnelles ne permettent pas la purge de la tubulure de perfusion à l'issue de la perfusion, veuillez préparer un volume additionnel de solution pour perfusion dans la poche pour perfusion afin de compenser le volume perdu dans le cathéter. • Par exemple, si un volume de solution pour perfusion de 100 mL est préparé et qu'il en restera 18 mL dans la tubulure de perfusion, le pharmacien doit préparer 118 mL de solution pour perfusion dans la poche pour perfusion afin de s'assurer que 100 mL seront administrés au patient.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section Composition ,

- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2,

- Les pathologies inflammatoires sévères étant susceptibles de s'aggraver sous PEMBROLIZUMAB MSD

FRANCE,

- Les patients présentant une des maladies auto-immune suivantes ne doivent pas recevoir PEMBROLIZUMAB

MSD FRANCE :

■ Antécédents de maladies auto-immunes (par exemple colite ulcéreuse, lupus) cliniquement sévères (par exemple requérant une thérapie immunosuppressive chronique), ■ Antécédent de pneumopathie inflammatoire, de transplantation d'organe, de statut positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C active, ■ Antécédent d'évènements indésirables d'origine immunologique graves ou mettant en jeu le pronostic vital lors d'un traitement par une autre immunothérapie (par exemple l'ipilimumab)

- Patient nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes pour la prise en charge d'effets indésirables d'origine immunologique survenus lors d'une précédente immunothérapie ou un traitement antinéoplasique,

- Métastase(s) active(s) du système nerveux central notamment la méningite carcinomateuse,

- Grossesse, allaitement,

- Infection active nécessitant un traitement systémique,

- Patient ayant reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant le début planifié du traitement par PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE,

- Intervention chirurgicale au cours des 4 semaines précédant l'initiation du traitement par PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE

Effets indésirables Pembrolizumab

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE a été étudiée dans une étude ouverte non contrôlée (trois cohortes définies de l'étude P001) pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique. La tolérance est décrite pour une population totale de 411 patients prétraités (n=221) ou naïfs de traitement par ipilimumab (n=190). Parmi les 411 patients traités, des patients ont été exposés à des doses de 2 mg / kg toutes les 3 semaines (n=162), 10 mg/kg toutes les 3 semaines (n=192), ou 10 mg / kg toutes les 2 semaines (n=57). Dans la population des patients traités, 39% étaient âgés de 65 ans ou plus (de 18 à 94 ans), 60% étaient de sexe masculin, et tous - sauf 11 patients - étaient caucasiens. La durée moyenne de traitement était de 213 jours (de 1 à 680 jours), dont 63 patients traités pendant plus d'un an. Sur les 162 patients recevant 2 mg/kg de PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE, 35% étaient âgés de 65 ans ou plus (de 18 à 88 ans), 58% étaient des hommes, et tous les patients - sauf 3 - étaient caucasiens ; la durée moyenne de traitement par PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE était de 196 jours (de 1 à 526 jours), dont 16 patients traités pendant plus d'un an.

Le PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE a été arrêté pour des effets indésirables liés au traitement chez 3% des patients ayant reçu une dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.

Des effets indésirables graves (EIG) liés au traitement signalés jusqu'à 90 jours après la dernière dose sont survenus chez 10% des patients traités à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Parmi ces effets indésirables graves liés au traitement, ceux étant survenus chez plus d'un patient (sur 162) sont : hypophysite (n =2) et colite (n=2). Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (rapportés chez plus de 10% des patients) incluaient arthralgie, diarrhée, fatigue, nausées, prurit et rash.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables signalés chez plus de 1 patient avec mélanome avancé traités par le PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n=162), sont présentés dans le tableau 1. Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent ( ≥ 1/10); fréquent( ≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent ( ≥ 1/1000 à <1/100); rare ( ≥ 1/10000 à <1/1000); très rare (<1/10000).

Tableau 11: Effets indésirables chez les patients traités par le PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines*

Infections et infestations

Fréquent

rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

anémie

Affections endocriniennes

Fréquent

hypophysite, hypothyroïdie, thyroïdite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

diminution de l'appétit, déshydratation

Affections du système nerveux

Fréquent

vertige, dysgueusie, maux de tête, hypoesthésie, léthargie

Affections oculaires

Fréquent

sècheresse oculaire, larmoiement accru, diminution de l'acuité visuelle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

toux, dyspnée, dyspnée d'effort, pneumopathie inflammatoire, toux productive

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

diarrhée, nausées

Fréquent

douleurs abdominales, colite, constipation, reflux gastro-oesophagien, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

prurit, rash

Fréquent

dermatite acnéiforme, sécheresse de la peau, érythème, sueurs nocturnes, troubles de la pigmentation, éruption maculo-papuleuse, vitiligo

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

arthralgie

Fréquent

douleurs dorsales, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique, myalgie, douleur aux extrémités

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

fatigue

Fréquent

asthénie, frissons, oedè me du visage, inflammation, inflammation des muqueuses, oedème

périphérique, douleur, pyrexie, xerosis.

Investigations

Fréquent

augmentation des transaminases (ASAT, ALAT), augmentation isolée des ASAT, augmentation de la calcémie, diminution de la thyréostimuline (TSH), augmentation de la thyréostimuline (TSH), augmentation de la triiodothyronine (T3), perte de poids, prise de poids

* Aucun effet indésirable de grade 5 lié au traitement n'a été rapporté.

Toutes doses étudiées

Le profil de tolé rance global des 411 patients étudiés aux trois doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines et 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines), était généralement similaire à celui observé pour le groupe de patients recevant la dose recommandée de 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Le PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE a été interrompu pour effets indésirables liés au traitement chez 4% des patients, des EIG liés au traitement ont été décrit jusqu'à 90 jours après la dernière dose et sont survenus chez 9% des patients. Parmi ces EIG liés au traitement, ceux qui se sont produit chez plus de 1 patient étaient une hyperthyroïdie (n=2), une hypophysite (n=2), une colite (y compris une colite microscopique) (n=5), des nausées (n=2), des vomissements (n=2), une pyrexie (n=4), une déshydratation (n=2), un état confusionnel (n=2), une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) (n=4), une dyspnée (n=2) et une pneumopathie inflammatoire (n=3).

Dans l'ensemble, le profil de tolérance était similaire entre les patients prétraités par ipilimumab et les patients naïfs de traitement avec l'ipilimumab.

Sélection d'effets indésirables d'origine immunologique

Le tableau 12 présente une sélection d'effets indésirables d'origine immunologique, qui sont survenus chez des patients traités par PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE.

Tableau 12 : Sélection d'effets indésirables liés au traitement d'origine immunologique potentielle

PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE 2 mg/kg toutes les 3 semaines

n=162

PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE

2 mg/kg toutes les 3 semaines

ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines

n=411

Effets indésirables

Tous Grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4* (%)

Tous Grades (%)

Grade 3 (%)

Grade 4* (%)

Colite

1,2

1,2

0

1,0

0,5

0

Hépatite

1,2

0

0,6

0,5

0

0,2

Hyperthyroïdie

0,6

0

0

1,0

0,2

0

Hypothyroïdie

9,3

0

0

8,3

0,2

0

Pneumopathie inflammatoire

1,2

0,6

0

2,7

0,2

0

* Aucun effet indésirable lié au traitement d'origine immunologique potentielle rapporté avec le PEMBROLIZUMAB MSD FRANCE

Comprend la colite microscopique

Comprend l'hépatite auto-immune

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe C du PUT).

Pembrolizumab existe aussi sous ces formes

Pembrolizumab



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