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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

RAPAMUNE 1 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Immunologie
principes actifs: Sirolimus
laboratoire: Wyeth Europa Ltd

Solution buvable
Etui de 1 Flacon (+ 30 seringues doseuses) de 60 ml
Toutes les formes
249,19€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 250,01 €

Indication

Rapamune est indiqué en prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale. Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie RAPAMUNE 1 mg/mL Solution buvable Etui de 1 Flacon (+ 30 seringues doseuses) de 60 ml

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié en transplantation.

Posologie

Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)

Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion. Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Traitement d'entretien

La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines, et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique

Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les populations suivantes :

(1) patients présentant une insuffisance hépatique ;

(2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 sont administrés concomitamment, ainsi qu'après arrêt de leur administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; et/ou

(3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont susceptibles de nécessiter des posologies particulières.

Le suivi des concentrations thérapeutiques ne doit pas être l'unique critère d'adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.

La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à 12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.

D'une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu'une valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.

Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2 semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des comprimés afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.

Après l'arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d'obtenir des concentrations résiduelles comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.

Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après l'arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle). Une dose de charge devrait être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus : dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle posologie d'entretien -posologie d'entretien actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l'ajout d'une dose de charge, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose de charge.

Les concentrations résiduelles journalières limites conseillées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les médecins doivent donc être tenu informés en permanence par les responsables du laboratoire de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.

Populations particulières

Population de race noire

Des informations limitées indiquent que les patients de race noire recevant une transplantation rénale (principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont pas de race noire. Actuellement, les données d'efficacité et de tolérance sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation du sirolimus chez les receveurs de race noire.

Population âgée (de plus de 65 ans)

Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé que la dose d'entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.

Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients insuffisants hépatiques (voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de charge de Rapamune.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que trois valeurs consécutives des taux résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou après une dose de charge, en raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre du fait de la demi-vie prolongée.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Rapamune est réservé à la voie orale.

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture.

Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Concernant les instructions relatives à la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination .

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Rapamune solution buvable contient de l’huile de soja. Les patients allergiques à l’arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets indésirables Rapamune

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale, lymphocèle, oedème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées, élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).

L'incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus.

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence (nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10,000, <1/1000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.

Classe de systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Infection urinaire

Sepsis Pneumonie Pyélonéphrite Herpès simplex Infections fongiques, virales et bactériennes (telles que infections à mycobactéries, y compris tuberculose, liées au virus d'Epstein-Barr, au cytomégalo-virus, et zonas)

Entérocolite à Clostridium difficile

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Cancer cutané*

Lymphome*/ syndrome lymphoprolifératif post-transplantation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Anémie

Purpura thrombotique

thrombocytopénique/syndrome

hémolytique et urémique Leucopénie Neutropénie

Pancytopénie

Affections du

système

immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylacti-ques/anaphylactoïdes, angioedème, dermatite exfoliatrice et vascularite d'origine allergique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie

Hypophosphatémie

Hypercholestérolémie

Hyperglycémie

Hypertriglycéridémie

Diabète

Affections du

système

nerveux

Céphalées

Affections cardiaques

Tachycardie

Epanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes)

Affections vasculaires

Lymphocèle Hypertension

Thrombose

veineuse

profonde

Embolie pulmonaire

Lymphoedème

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathies

Inflammatoires

*

Epanchement

pleural

Epistaxis

Hémorragie pulmonaire

Protéinose

alvéolaire

pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Douleur

abdominale

Diarrhée

Constipation

Nausée

Stomatite Ascite

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Perturbation biologique de la fonction hépatique

Insuffisance hépatique*

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Acné

Eruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Ostéonécrose

Affections du rein et des voies urinaires

Protéinurie

Syndrome

néphrotique

(voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Glomérulo-sclérose segmentaire et focale*

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Œdème périphérique Fièvre Douleur

Cicatrisation

altérée*

Œdème

Investigations

Elévation de la

lacticodéshy-

drogénase

sanguine

Elévation de la

créatininémie

Elévation de

l'Aspartate

Amino

Transférase et de l'Alanine Amino Transférase

*Voir paragraphe ci-dessous

Description des effets indésirables identifiés par un astérisque

L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres néoplasies, en particulier cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune.

Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des concentrations résiduelles élevées de sirolimus.

Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a régressé à l'arrêt ou à la diminution des doses de sirolimus. Le risque peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.

Une cicatrisation altérée à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale. L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine. Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.

Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.

Dans une étude évaluant l'efficacité et la tolérance de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l'entrée dans l'étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'incidence d'événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36 mois).

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée actuellement chez l'adulte n'ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18 ans).

La sécurité d'emploi de Rapamune a été évaluée lors d'une étude contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe prouvée par biopsie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques) et d'infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié (utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas indiqué chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticostéroïdes (à partir du 6ème mois suivant la transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d'inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués EBV séronégatifs avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.

L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation de Rapamune chez l'enfant et l'adolescent (voir rubrique Posologie et mode d'administration).



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