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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

RATIOGRASTIM 30 MUI/0,5 ml

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 28.01.2011

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Filgrastim
laboratoire: Ratiopharm Gmbh

Solution injectable ou pour perfusion
Boîte de 5 Seringues préremplies avec système de sécurité de 0,5 ml
Toutes les formes

Indication

Ratiograstim est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. L'innocuité et l'efficacité de Ratiograstim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Ratiograstim est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de Ratiograstim est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) de ≤ 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

Ratiograstim est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (PNN inférieur ou égal à 1,0 x 109/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Posologie RATIOGRASTIM 30 MUI/0,5 ml Solution injectable ou pour perfusion Boîte de 5 Seringues préremplies avec système de sécurité de 0,5 ml

Particularités

Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSFs et de l'hématologie et ayant les équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour. La première injection de filgrastim doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Le filgrastim doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de filgrastim étant alors diluée dans une solution de glucose à 5% (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant la dilution).

La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'a pas été clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 23 MUI (230 µg)/m2/j (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par le filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par le filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour en continu sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant la dilution).

La première perfusion de filgrastim devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Nombre de Polynucléaires Neutrophiles

Ajustement de la dose de filgrastim

> 1,0 x 109/l pendant 3 jours consécutifs

Puis si le nombre de PNN > 1,0 x 109/l pendant 3

jours consécutifs supplémentaires

Réduire à 0,5 MUI (5µg/kg/jour) Arrêter le traitement par le filgrastim

Pendant cette période si le nombre de PNN redescend en dessous de 1,0 x 109/l, la dose de filgrastim devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus


Mobilisation de CSP dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices.

La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant la dilution). Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.

Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour en injections sous-cutanées quotidiennes, à partir du jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre 0,5 x 109/l et 5,0 x 109/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.

Mobilisation de CSP dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 106 cellules CD34+ / kg de poids corporel du receveur.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale

La dose initiale recommandée est de 1,2 MUI (12 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique

La dose initiale recommandée est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses

Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 109/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/l et 10 x 109/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses de 2,4 MUI (24 µg)/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de filgrastim à des doses > 2,4 MUI (24 µg)/kg/jour chez des patients atteints de NCS n'a pas été établie.

Chez les patients infectés par le virus VIH

Correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MUI (1 µg)/kg/jour à administrer de façon quotidienne par voie sous-cutanée, elle peut être augmentée par paliers jusqu'à 0,4 MUI (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 109/l). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (< 10%), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, une injection sous cutanée de 30 MUI (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 x 109/l. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MUI (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 x 109/l, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 x 109/l.

Populations particulières

Patients âgés

Les études cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

Patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

Des études avec le filgrastim chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la NCS

Soixante-cinq pourcent des patients inclus dans le programme d'essai dans la NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par le filgrastim est apparue clairement pour ce groupe d'âge qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère.

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l'innocuité et l'efficacité de filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Ratiograstim

Dans les études cliniques, 541 patients atteints de cancer et 188 volontaires sains ont reçus du Ratiograstim. Le profil de sécurité de Ratiograstim observé dans ces études cliniques correspondait à celui du produit de référence utilisé dans ces études.

Sur la base d'informations publiées, les effets indésirables suivants et leur fréquence ont été observés lors d'un traitement par le filgrastim.

L'évaluation d'effets indésirables est basée sur les données de fréquence suivantes :

Très fréquent:

≥1/10

Fréquent:

≥1/100, <1/10

Peu fréquent:

≥1/1,000, <1/100

Rare:

≥1/10,000, <1/1,000

Très rare:

<1/10,000

Inconnu:

Ne peut pas être estimé au regard des données disponibles

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Chez les patients atteints de cancer

Dans les études cliniques, les effets indésirables attribuables au filgrastim et rencontrés le plus fréquemment lors des traitements aux doses recommandées sont : douleurs osseuses, légères à modérées chez 10% des patients et sévères chez 3% des patients. Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques standards. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment.

Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie. Les effets indésirables rapportés à la même fréquence chez les patients traités par filgrastim-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie sont: nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.

Des modifications biologiques légères ou modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement incluant une élévation des taux de lacticodéshydrogénase (LDH), des phosphatases alcalines, de l'uricémie et des gamma-glutamyl transférase (Gamma-GT) ont été observées lors d'un traitement par le filgrastim aux doses recommandées chez environ respectivement 50%, 35%, 25% et 10% des patients.

Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas.

Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec le filgrastim n'a pas été établie.

De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec le filgrastim. Le mécanisme des vascularites chez les malades traités par le filgrastim n'est pas connu.

La survenue de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) a rarement été rapportée. Cependant, un pourcentage significatif des malades étant atteints de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec le filgrastim n'a pas été établie.

Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.

De rares cas d'effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, oedème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés, entraînant dans certains de ces cas, une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions allergiques : des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash cutané, urticaire, angio-oedème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l'administration initiale ou de la poursuite du traitement ont été rapportées chez les patients traités par le filgrastim. En général, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Elévation des Phosphatases Alcalines, élévation du taux de LDH, élévation de l'uricémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Affections vasculaires

Rare

Affections vasculaires

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Toux, maux de gorge

Très rare

Infiltrations pulmonaires

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées/Vomissements

Fréquent

Constipation, anorexie, diarrhée, mucite

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Elévation des Gamma-GT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Alopécie, rash cutané

Très rare

Syndrome de Sweet, vascularites cutanées

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Douleurs thoraciques, douleurs osseuses

Très rare

Poussées de polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare

Troubles urinaires

Troubles généraux et anomalies

Fréquent

Fatigue, faiblesse généralisée

au site d'administration

Peu fréquent

Douleurs non spécifiées

Très rare

Réaction allergique

Mobilisation de cellules souches progénitrices chez les donneurs sains

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs osseuses transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 109/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/l) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.

Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, SGOT et de l'acide urique a été rapportée chez les donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique. Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée.

Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée.

Des symptômes à type de réaction allergique sévère ont été très rarement rapportés.

Des maux de tête, ayant pu être attribués au filgrastim, ont été rapportés lors d'études chez les donneurs de CSP.

Après l'administration de G-CSFs chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Hyperleucocytose, thrombopénie

Peu fréquent

Troubles spléniques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Elévation des Phosphatases Alcalines, élévation du taux de LDH

Peu fréquent

Elévation des SGOT, hyperuricémie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Douleurs osseuses

Peu fréquent

Poussées de polyarthrite rhumatoïde

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Réactions allergiques sévères

Chez les patients atteints de NCS

Des effets indésirables liés au traitement par le filgrastim chez les patients atteints de NCS ont été rapportés, leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour certains.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés attribuables au filgrastim ont été des douleurs osseuses et ostéo-articulaires.

Les autres effets indésirables observés comprennent notamment la splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par le filgrastim et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et épistaxis ont aussi été rapportées.

Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a été aussi observée.

Les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par le filgrastim et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS sont : réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané.

Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients atteints de NCS. Il y a eu quelques cas de protéinurie/hématurie.

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, splénomégalie

Fréquent

Thrombopénie

Peu fréquent

Troubles spléniques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de la glycémie, élévation des Phosphatases Alcalines, élévation du taux de LDH, hyperuricémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissue sous-cutané

Fréquent

Alopécie, vascularite cutanée, réaction au point d'injection, rash

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Douleurs osseuses

Fréquent

Ostéoporose

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Hématurie, protéinurie

Chez les patients infectés par le virus VIH

Au cours des essais cliniques, les seuls effets indésirables potentiellement imputables à l'administration de filgrastim ont été des douleurs ostéoarticulaires, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées et des myalgies. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer.

Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au filgrastim. Dans tous les cas rapportés, elle était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par le filgrastim n'est par conséquent pas clairement établie.

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Troubles spléniques

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Douleurs osseuses



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