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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

REBETOL 200 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Ribavirine
laboratoire: Schering Plough Europe

Gélule
Boîte de 168
Toutes les formes
312,00€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 312,82 €

Indication

Rebetol est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C chronique (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Rebetol ne doit pas être utilisé en monothérapie. Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de Rebetol avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).

Patients naïfs

Patients adultes : Rebetol est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et qui ont un acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif. Sont également inclus, en association avec le peginterféron alfa-2b, les patients ayant une cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients préalablement traités

Patients adultes : Rebetol est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique, en cas d'échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association à la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie REBETOL 200 mg Gélule Boîte de 168

Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Rebetol doit être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b.

Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b pour les informations relatives à la prescription de ces produits.

Posologie à administrer

La posologie de Rebetol dépend du poids du patient. Les gélules de Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

Patients adultes :

La posologie de Rebetol dépend du poids du patient (Tableau 1).

Rebetol doit être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) ou l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales (MUI) trois fois par semaine). Le choix de la posologie dépend des caractéristiques du patient. La posologie administrée doit être choisie en fonction de la sécurité et de l'efficacité attendues du traitement combiné pour ce patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau 1. Posologie de Rebetol en fonction du poids pour les patients mono-infectés par le VHC ou co-infectés VHC-VIH, quelque soit le génotype

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de Rebetol

Nombre de gélules à 200 mg

< 65

800 mg

4a

65 - 80

1 000 mg

5b

81 - 105

1 200 mg

6c

> 105

1 400 mg

7d

a : 2 le matin, 2 le soir
b : 2 le matin, 3 le soir
c : 3 le matin, 3 le soir
d : 3 le matin, 4 le soir

Rebetol gélules en association avec le peginterféron alfa-2b:

Durée du traitement - Patients naïfs

Prédictibilité d'une réponse virologiqueprolongée : Les patients infectés par un virus de génotype 1 qui n'ont pas obtenu un ARN-VHC indétectable ou qui n'ont pas démontré une réponse virologique adéquate à la 4ème ou à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée et l'arrêt de leur traitement doit être envisagé (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Génotype 1 :

- Les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement doivent poursuivre le traitement 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines).

- Les patients ayant, à la 12ème semaine de traitement, un taux d'ARN-VHC détectable mais ayant diminué de ≤ 2 log par rapport à la valeur initiale doivent être réévalués à la 24ème semaine de traitement et, si l'ARN-VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet (soit une durée totale de 48 semaines). Cependant, si l'ARN-VHC est encore détectable à la 24ème semaine de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

- Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 Ul/ml) ayant un taux d'ARN-VHC indétectable à la 4ème semaine de traitement et restant indétectable à la 24ème semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de 48 semaines). Cependant, un traitement d'une durée de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Génotype 2 ou 3 : Il est recommandé que tous les patients soient traités pendant 24 semaines, à l'exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines.

Génotype 4 : En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l'étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement identique à celle utilisée chez les génotypes 1.

Durée du traitement - Patients co-infectés VHC-VIH

Pour les patients co-infectés VHC-VIH, la durée recommandée de traitement par Rebetol, posologie adaptée au poids, est de 48 semaines, quel que soit le génotype (voir Tableau 1) .

Prédictibilité d'une réponse et de l'absence de réponse chez les patients co-infectés VHC-VIH L'obtention d'une réponse virologique précoce à la 12ème semaine, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou des niveaux indétectables de l'ARN-VHC, s'est révélée être prédictive d'une réponse prolongée. La valeur prédictive négative pour l'obtention d'une réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b a été de 99 % (67/68 ; Etude 1) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une valeur prédictive positive de 50 % (52/104 ; Etude 1) a été observée chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant le traitement combiné.

Durée du traitement - Retraitement

Prédictibilité d'une réponse virologique prolongée : tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d'ARN-VHC en dessous des limites de détection à la 12ème semaine devraient être traités 48 semaines. Les patients retraités qui n'ont pas eu de réponse virologique (c'est-à-dire un ARN-VHC inférieur à la limite de détection) à la 12ème semaine ont peu de chance de devenir des répondeurs après 48 semaines de traitement (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non-répondeurs de génotype 1 n'a pas été étudiée avec l'interféron alfa-2b pégylé en association avec la ribavarine.

Rebetol gélules en association avec l'interféron alfa-2b:

Durée du traitement :

En fonction des résultats des études cliniques, il est recommandé que les patients soient traités pendant au moins six mois. Au cours des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, les patients qui n'ont pas eu une réponse virologique après six mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

Génotype 1 : Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif après six mois de traitement.

Génotypes Non-1 : La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents :

Remarque : Pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, se reporter au RCP de Rebetol 40 mg/ml solution buvable. Chez l'enfant et l'adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour Rebetol et en fonction de la surface corporelle pour peginterféron alfa-2b et interféron alfa-2b.

Posologie à administrer en association avec le peginterféron alfa-2b :

La posologie de peginterféron alfa-2b recommandée est de 60 µg/m2/semaine en sous-cutané, en association avec 15 mg/kg/jour de Rebetol (Tableau 2) .

Posologie à administrer en association avec l'interféron alfa-2b :

Lors des études cliniques réalisées dans cette population, les posologies de ribavirine et d'interféron alfa-2b utilisées étaient respectivement de 15 mg/kg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2) .

Tableau 2 Posologie de Rebetol chez l'enfant et l'adolescent en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de Rebetol

Nombre de gélules à 200 mg

47 - 49

600 mg

3 gélules a

50 - 65

800 mg

4 gélules b

> 65

Se reporter au tableau de dose pour les adultes (Tableau 1)

a : 1 le matin, 2 le soir

b : 2 le matin, 2 le soir

Durée du traitement chez les enfants et adolescents

Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l'association avec l'interféron non pégylé dans la population pédiatrique (valeur prédictive négative de 96 % pour l'association interféron alfa-2b/Rebetol), les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant l'association interféron alfa-2b (pegylé ou non)/Rebetol si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est ≤ 2 log10 par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

Génotype 2 ou 3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines.

Génotype 4 : Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l'essai clinique peginterféron alfa-2b/Rebetol. La durée de traitement recommandée est de 1 an. Il est recommandé d'interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l'association peginterféron alfa-2b/Rebetol si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

Modification des posologies chez tous les patients

Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, modifier si nécessaire les posologies de chaque produit, jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (voir Recommandations en matière de modification de la posologie, Tableau 3). L'observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. La conséquence négative éventuelle d'une réduction de dose de la ribavirine sur les résultats d'efficacité ne peut être exclue.

Tableau 3 Recommandations en matière de modification de la posologie, basées sur les paramètres biologiques

Paramètres biologiques

Diminuer uniquement la posologie de Rebetol (voir note 1) si : Diminuer uniquement la posologie de peginterféron alfa-2b ou d'interféron alfa-2b (voir note 2) si :

Interrompre le traitement combiné quand la valeur ci-dessous est obtenue:**

Hémoglobine

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adultes : Hémoglobine chez : patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

< 12 g/dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà diminuée

Enfants et adolescents : non applicable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Leucocytes

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrophiles

-

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquettes

< 50 x 109/l (adultes)

< 70 x 109/l (enfants et adolescents)

< 25 x 109/l (adultes)

< 50 x 109/l (enfants et adolescents)

Bilirubine - directe

-

-

2,5 x LNS*

Bilirubine - indirecte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (adultes)

> 5 mg/dl

(pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b) ou > 4 mg/dl

(pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b).

Créatininémie

-

-

> 2,0 mg/dl

Clairance de la créatinine

-

-

Arrêter Rebetol si CLCr

< 50 ml/minute

Alanine

aminotransférase

(ALAT)

ou Aspartate aminotransférase

(ASAT)

- -

2 x valeurs initiales et

> 10 x LNS*

ou

2 x valeurs initiales et

> 10 x LNS*

* Limite Normale Supérieure

** Se reporter au RCP de l'interféron pégylé alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour la modification de dose et l'arrêt de traitement.

Note 1 : Chez les adultes, la première réduction de la dose de Rebetol est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de Rebetol est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de Rebetol est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de Rebetol est abaissée à 12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose).

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de Rebetol à 7,5 mg/kg/jour.

Note 2 : Chez les adultes traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la dose de peginterféron alfa-2b est d'abord abaissée à 1 µg/kg/semaine (1ère réduction de dose). Si besoin, la dose de peginterféron alfa-2b est abaissée à 0,5 µg/kg/semaine (2ème réduction de dose). Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de peginterféron alfa-2b est abaissée à 40 µg/m2/semaine (1ère réduction de dose), puis à 20 µg/m2/semaine (2ème réduction de dose).

Chez les adultes, les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, diminuer la posologie d'interféron alfa-2b de moitié.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Rebetol. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par Rebetol (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Si la créatinine sérique devient > 2,0 mg/dl (Tableau 3), Rebetol et peginterféron alfa-2b/interféron alfa-2b doivent être interrompus.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre la ribavirine et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Rebetol n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose décompensée (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation chez la personne âgée (≥65 ans) : L'âge ne semble pas exercer un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Rebetol (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez les patients de moins de 18 ans : Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b chez les enfants de 3 ans et plus et les adolescents. Le choix de la forme dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de Rebetol avec les autres formes d'interféron (autre que alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.

Patients co-infectés par le VIH/VHC : Les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral.

Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Femmes enceintes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique). Rebetol ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

- Allaitement.

- Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

- Patients présentant un état clinique sévère.

- Patients avec insuffisance rénale chronique, patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute et/ou sous hémodialyse.

- Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.

- Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

- Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.


Enfants et adolescents :

- Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

En raison de la co-administration avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :
- Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune.

Effets indésirables Rebetol

Patients adultes :

La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron) : deux études sur Rebetol en association avec interféron alfa-2b, deux études sur Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b. Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous. Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent : Infection virale, pharyngite
Fréquent : Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpes simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire
Peu fréquent : Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur
Rare : Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie, neutropénie
Fréquent : Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare : Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée : Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : Hypersensibilité au produit
Rare : Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée : Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent : Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie
Fréquent : Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit
Peu fréquent : Diabète, hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent : Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs
Peu fréquent : Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare : Trouble bipolaire*
Très rare : Suicide*
Fréquence indéterminée : Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent : Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention, tremblements, dysgeusie
Peu fréquent : Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare : Crises d'épilepsie (convulsions)*
Très rare : Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*, encéphalopathie, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée : Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent : Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire
Rare : Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent : Palpitation, tachycardie
Peu fréquent : Infarctus du myocarde
Rare : Cardiomyopathie, arythmie*
Très rare : Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée : Epanchement péricardique*, péricardite*
Affections vasculaires
Fréquent : Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare : Vascularite
Très rare : Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : Dyspnée, toux
Fréquent : Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare : Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent : Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent : Pancréatite, douleur orale
Rare : Colite ischémique
Très rare : Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée : Trouble parodontique, trouble dentaire
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare : Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent : Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Rare : Sarcoïdose cutanée
Très rare : Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent : Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquent : Douleur des os, faiblesse musculaire
Rare : Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare : Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare : Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile.Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo­grippaux, asthénie, irritabilité
Fréquent : Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif
Peu fréquent : Œdème du visage
Rare : Nécrose au point d'injection
Investigations
Très fréquent : Perte de poids
Fréquent : Souffle cardiaque
* Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé). Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par Rebetol et interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement. Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

Patients co-infectés VHC-VIH :

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale :

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH:

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.

Baisse des lymphocytes CD4 :

Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b.

Enfants et adolescents :

En association avec le peginterféron alfa-2b

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance, dont la réversibilité est incertaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (était <3ème percentile chez 70 % des patients).

Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

En association avec l'interféron alfa-2b

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance dont la reversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant Rebetol associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( ≥ 1/10) ; fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent ( ≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Systèmes d'organe Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent : Infection virale, pharyngite
Fréquent : Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie, neutropénie
Fréquent : Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent : Hypothyroïdie
Fréquent : Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Fréquent : Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent : Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent : Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalée, étourdissements
Fréquent : Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent : Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent : Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales
Peu fréquent : Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertige
Affections cardiaques
Fréquent : Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent : Pâleur, syndrome de Raynaud, bouffées vasomotrices
Peu fréquent : Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent : Respiration sifflante, inconfort nasal
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
Fréquent : Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlèche, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastro­intestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
Peu fréquent : Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Fonction hépatique anormale
Peu fréquent : Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Alopécie, rash
Fréquent : Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhydrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent : Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent : Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme : douleur testiculaire
Peu fréquent : Femme : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, érythème au point d'injection, douleur au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, malaise, irritabilité
Fréquent : Douleur thoracique, oedème, douleur, prurit au point d'injection, rash au point d'injection, sécheresse au point d'injection, sensation de froid
Peu fréquent : Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point d'injection
Investigations
Très fréquent : Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)
Fréquent : Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

Peu fréquent :

Anticorps anti-thyroïde positifs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent :

Lacération cutanée

Peu fréquent :

Contusion

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir section Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.



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