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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

REFACTO AF 500 UI Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 1 Flacon de poudre + seringue de solvant de 4 ml

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Moroctocog alfa
laboratoire: Wyeth Europa Ltd

Poudre et solvant pour solution injectable IV
Toutes les formes

Indication

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).


ReFacto AF peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.


ReFacto AF ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.

Posologie REFACTO AF 500 UI Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 1 Flacon de poudre + seringue de solvant de 4 ml

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.


Posologie


Le titre étiqueté de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique (Pharmacopée Européenne) avec un standard de titration calibré vis-à-vis du Standard International de l'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne est fortement recommandée quand un suivi de l'activité FVIII des patients est effectué au cours du traitement par Refacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50 % à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du Standard International de l'OMS par dosage chronométrique en un temps ; le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre de XYNTHA et de ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1,38 UI de ReFacto AF (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.


Il est conseillé aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur traitement actuel. Il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin traitant avant de voyager.


La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.


Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur.


Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:


Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl), où 0,5 UI/kg par UI/dl correspond à l'inverse de la récupération moyenne généralement observée après perfusions de facteur VIII.


La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.


Dans le cas les situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :
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Degré d'hémorragie

Type de chirurgie

Activité facteur VIII à atteindre (% ou UI/dl)

Fréquences des doses (heures)

Durée de traitement (jours)

Hémorragies

Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux.


20-40


Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.

Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes.

30-60

Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3 – 4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.

Hémorragies menaçant le pronostic vital.

60-100

Répéter les injections toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.

Chirurgie
Mineure, y compris les extractions dentaires.


30-60


Toutes les 24 h, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.

Majeure

80-100 (pré et post-opératoire)

Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).


Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.


Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.


L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d'essais cliniques ont montré que si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur anti-hémophilique peut le neutraliser. Chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 UB, la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Populations spécifiques


Insuffisance rénale ou hépatique

L'adaptation de dose chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.


Patients pédiatriques

Des études d'efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=31, âge : 8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge : < 1-52 mois).


Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.

Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an. Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).


Mode d'administration


ReFacto AF est administré par injection intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) (fournie). La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.


Une formation adaptée est recommandée pour les personnes qui ne seraient pas des professionnels de santé amenées à administrer le produit.


Pour les instructions de reconstitution avant administration, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Contre indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité aux protéines de hamster.

Effets indésirables Refacto AF

Inhibition du facteur VIII


L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en Unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L'apparition d'inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.


Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTPs), l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA, 1-92), correspondant à 2,2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (5-140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. Quatre-vingt dix huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (9-425). Un nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.


Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.


Il n'y a pas de données cliniques chez les patients non préalablement traités (PUPs) avec ReFacto AF. Cependant, des essais cliniques sont prévus avec ReFacto AF chez les PUPs. Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUPs), traités par ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre ≤ à 5 UB. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (1-1299).


Des effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Ces fréquences ont été estimées par patient et sont décrites en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10) et peu fréquent (>1/1000 à <1/100).


Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Classes de systèmes d'organes

Fréquence de survenue par patient avec ReFacto ou ReFacto AF

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1000 à <1/100)

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Inhibiteur du facteur VIII -PUPs

Inhibiteur du facteur VIII - PTPs

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections du système nerveux

Céphalées

Neuropathie, étourdissements, somnolence, dysgueusie

Affections cardiaques

Angine de poitrine, tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Hémorragies/ Hématomes

Hypotension, thrombophlébites, vasodilatation, rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales

Vomissements

Nausées

Douleurs abdominales, diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, prurit, rash, hyperhydrose

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, pyrexie

Frissons, sensation de froid, inflammation au site d'injection, réaction au site d'injection, douleur au site d'injection

Investigations

Augmentation des ASAT, des ALAT, de la bilirubine sanguine et de la créatine phosphokinase sanguine

Actes médicaux et chirurgicaux

Complication liée à l'abord veineux


Un événement à type de kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de confusion mentale chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme potentiellement liés au traitement par ReFacto AF.


La tolérance de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12-16 ans dans une étude et n=49, âge 7-16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Un essai clinique évaluant l'utilisation du moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours de réalisation.


Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés avec ReFacto : paresthésies, fatigue, trouble visuel, acné, gastrite, gastroentérite et douleur.


Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées avec ReFacto AF et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère, y compris un choc (voir aussi la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Des traces de protéines de hamster peuvent se trouver dans ReFacto AF. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto, vingt des 113 (18%) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent.


Si des réactions apparemment liées à l'administration de ReFacto AF apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l'état clinique du patient (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).



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